DE10333099A1 - Medicinal implants, e.g. stents, with a functionalized surface, obtained by activating a carbon-containing coating to provide porosity then functionalizing, useful e.g. for controlled drug release - Google Patents

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Abstract

New medicinal implants with a functionalized surface are obtained by: (a) providing a medicinal implant having at least one carbon-containing layer (I) over at least part of the surface; (b) activating (I) to provide porosity; and (c) functionalizing the activated (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinischer Implantate mit funktionalisierten Oberflächen, durch Bereitstellung eines medizinischen Implantats mit mindestens einer kohlenstoffhaltigen Schicht auf mindestens einem Teil der Oberfläche des Implantats, Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Schicht durch Schaffung von Oberflächenporosität, sowie Funktionalisierung der aktivierten, kohlenstoffhaltigen Schicht, und danach erhältliche, funktionalisierte Implantate.The The present invention relates to a method for producing medical Implants with functionalized surfaces, by providing a medical implant with at least one carbonaceous Layer on at least part of the surface of the implant, activation the carbonaceous layer by creating surface porosity, as well Functionalization of the activated, carbon-containing layer, and thereafter, functionalized implants.

Medizinische Implantate wie chirurgische bzw. orthopädische Schrauben, Platten, Gelenkprothesen, künstliche Herzklappen, Gefäßprothesen, Stents als auch subkutan oder intramuskulär implantierbare Wirkstoffdepots werden aus verschiedenartigsten Materialien, die nach den spezifischen biochemischen und mechanischen Eigenschaften ausgewählt werden, hergestellt. Diese Materialien müssen für den dauerhaften Einsatz im Körper geeignet sein, keine toxischen Stoffe freisetzen und bestimmte mechanische und biochemische Eigenschaften aufweisen.medical Implants such as surgical or orthopedic screws, plates, Joint prostheses, artificial Heart valves, vascular prostheses, stents as well as subcutaneously or intramuscularly implantable drug depots are made of a variety of materials, according to the specific biochemical and mechanical properties are selected produced. These materials need for the permanent use in the body be suitable to release no toxic substances and certain mechanical and biochemical properties.

Die beispielsweise für Stents und Gelenkprothesen häufig verwendeten Metalle oder Metalllegierungen, sowie keramischen Materialien weisen jedoch häufig, insbesondere beim Dauereinsatz, Nachteile hinsichtlich ihrer Biokompatibilität auf. Implantate lösen durch chemische und/oder physikalische Reizung inflammatorische Gewebe- und Immunreaktionen aus, so dass es zu Unverträglichkeitsreaktionen im Sinne von chronischen Entzündungsreaktionen mit Abwehr- und Abstoßungsreaktionen, überschießender Narbenbildung oder Gewebeabbau kommt, die im Extremfall dazu führen müssen, dass das Implantat entfernt und ersetzt werden muss, oder aber zusätzliche therapeutische Interventionen invasiver oder nichtinvasiver Art angezeigt sind.The for example Stents and joint prostheses often used metals or metal alloys, as well as ceramic materials however, they often especially in continuous use, disadvantages in terms of their biocompatibility. implants solve chemical and / or physical irritation inflammatory tissue and immune reactions, causing it to intolerance reactions in the sense of chronic inflammatory reactions with defense and rejection reactions, excessive scarring or tissue degradation, which in extreme cases must result in the implant being removed and must be replaced, or additional therapeutic interventions invasive or noninvasive type.

Aus diesem Grund gab es im Stand der Technik verschiedene Ansätze die Oberflächen medizinischer Implantate in geeigneter Weise zu beschichten, um die Biokompatibilität der verwendeten Materialien zu erhöhen und Abwehr bzw. Abstoßungsreaktionen zu verhindern. In der US 5,891,507 werden beispielsweise Verfahren zur Beschichtung der Oberfläche von Metallstents mit Silikon, Polytetrafluorethylen sowie biologischen Materialien wie Heparin oder Wachstumsfaktoren beschrieben, welche die Bioverträglichkeit der Metallstents erhöhen.For this reason, there have been various approaches in the art to suitably coat the surfaces of medical implants to increase the biocompatibility of the materials used and to prevent rejection. In the US 5,891,507 For example, methods for coating the surface of metal stents with silicone, polytetrafluoroethylene and biological materials such as heparin or growth factors are described which increase the biocompatibility of metal stents.

Neben Kunststoffschichten haben sich kohlenstoffbasierte Schichten als besonders vorteilhaft erwiesen.Next Plastic layers have become carbon-based layers as proved particularly advantageous.

So sind beispielsweise aus der DE 199 51 477 Koronarstents mit einer Beschichtung aus amorphem Siliziumkarbid bekannt, welches die Biokompatibilität des Stentmaterials erhöht. Das US-Patent 6,569,107 beschreibt kohlenstoffbeschichtete Stents, bei welchen das Kohlenstoffmaterial mittels chemischer oder physikalischer Dampfphasenabscheidungsmethoden (CVD oder PVD) aufgebracht wurde. Auch im US-Patent 5,163,958 werden rohrförmige Endoprothesen oder Stents mit einer kohlenstoffbeschichteten Oberfläche beschrieben, die antithrombogene Eigenschaften aufweist. Die WO 02/09791 beschreibt Intravaskularstents mit Beschichtungen die durch CVD von Siloxanen erzeugt werden.For example, from the DE 199 51 477 Coronary stents with a coating of amorphous silicon carbide known, which increases the biocompatibility of the stent material. U.S. Patent 6,569,107 describes carbon coated stents in which the carbon material has been applied by chemical or physical vapor deposition (CVD or PVD) methods. Also, U.S. Patent 5,163,958 describes tubular endoprostheses or stents having a carbon coated surface which has antithrombogenic properties. WO 02/09791 describes intravascular stents with coatings produced by CVD of siloxanes.

Neben den CVD-Verfahren zur Abscheidung von Kohlenstoff werden im Stand der Technik verschiedene Sputterverfahren im Hochvakuum zur Herstellung pyrolytischer Kohlenstoffschichten mit verschiedener Struktur beschrieben, siehe hierzu beispielsweise die US 6,355,350 .In addition to the CVD processes for the deposition of carbon, the prior art describes various sputtering processes in a high vacuum for the preparation of pyrolytic carbon layers of various structures, see, for example, US Pat US 6,355,350 ,

Die so hergestellten Implantate mit modifizierten Oberflächen weisen jedoch einige Nachteile auf. So ist die Biokompatibilität nicht in allen Fällen ausreichend, um Abstoßungsreaktionen vollständig zu verhindern. Ferner sind die oberflächenbeschichteten Implantate des Standes der Technik in der Regel geschlossenporig, was ein Zusammenwachsen mit dem umliegenden Körpergewebe erschwert oder verhindert. Obwohl diese Implantate des Standes der Technik beispielsweise auch mit Antibiotika beschichtet werden können, ist die Wirkung dieser Stoffe nach Einsetzen des Implantats jedoch stets nur von kurzer Dauer, da die aufgebrachten Mengen des Wirkstoffs durch die Natur des Implantats und seiner Oberflächenbeschichtung begrenzt sind.The have thus prepared implants with modified surfaces however, there are some disadvantages. So the biocompatibility is not sufficient in all cases about rejection reactions completely closed prevent. Furthermore, the surface-coated implants of the prior art usually closed-pore, resulting in a growing together with the surrounding body tissue makes it difficult or impossible. Although these implants of the prior art for example, can be coated with antibiotics is However, the effect of these substances after implant insertion always short-lived, as the applied amounts of the active ingredient are limited by the nature of the implant and its surface coating.

Ferner ist es aus medizinischer Sicht sinnvoll und wünschenswert, wenn Implantate nicht nur in ihrer stützenden Funktion, wie bei Stents, verwendet werden können, sondern auch mit zusätzlichen Funktionen versehen werden können, zum Beispiel einer langfristigen Abgabe vor Arzneistoffen am Einsatzort des Implantats.Further it is sensible and desirable from a medical point of view, if implants not only in their supportive Function, as with stents, can be used, but also with additional features can be provided for example, a long-term delivery of drugs at the site of the implant.

Es besteht daher ein Bedarf nach einfach anwendbaren und kostengünstigen Verfahren zur Herstellung funktionalisierter Implantate.It There is therefore a need for easy-to-use and cost-effective Process for producing functionalized implants.

Ferner besteht ein Bedarf nach kostengünstig herzustellenden medizinischen Implantaten mit verbesserten Eigenschaften.Further there is a need for low cost manufactured medical implants with improved properties.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Implantaten mit zusätzlicher Funktionalität zur Verfügung zu stellen.An object of the present invention is therefore to provide a method for producing implants with additional functionality put.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, medizinische Implantate zur Verfügung zu stellen, die zusätzliche Funktionen, wie z. B. die Abgabe von Arzneistoffen im Körper, übernehmen können und dabei erhöhte Bioverträglichkeit bzw. Biokompatibilität aufweisen.A Another object of the present invention is medical Implants available too make the extra Functions, such as As the release of drugs in the body, and can take over increased biocompatibility or biocompatibility exhibit.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, medizinische Implantate bereit zu stellen, die eine dauerhafte Freisetzung von medizinischen Wirkstoffen im Körper eines Patienten ermöglichen, oder eine durch Oberflächenmodifikation verbesserte Funktion aufweisen.A Another object of the present invention is medical To provide implants that provide a permanent release medicinal agents in the body enable a patient, or one by surface modification have improved function.

Eine wiederum weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, medizinische Implantate zur Verfügung zu stellen, welche aufgebrachte bzw. inkorporierte pharmakologisch wirksame Stoffe nach dem Einsetzen des Implantats in den menschlichen Körper gezielt und/oder kontrolliert freisetzen können.A Yet another object of the present invention is medical Implants available to provide which applied or incorporated pharmacologically effective substances targeted after insertion of the implant into the human body and / or controlled release.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, implantierbare Wirkstoffdepots mit einer Beschichtung bereitzustellen, welche die Freisetzung von Wirkstoffen aus dem Depot steuern kann.A Another object of the invention is implantable drug depots with a coating that provides the release of active ingredients from the depot.

Die erfindungsgemäße Lösung der oben genannten Aufgaben besteht in einem Verfahren sowie damit erhältlichen medizinischen Implantaten wie in den unabhängigen Ansprüchen definiert. Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. der erfindungsgemäßen Erzeugnisse ergeben sich aus den abhängigen Unteransprüchen.The inventive solution of The above-mentioned objects consists in a method as well as available therewith medical implants as defined in the independent claims. Preferred embodiments the method according to the invention or the products according to the invention arise from the dependent ones Dependent claims.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass sich insbesondere kohlenstoffhaltige Schichten auf implantierbaren medizinischen Vorrichtungen unterschiedlichster Art auf einfache Weise dazu nutzen lassen, das Implantat mit zusätzlichen medizinischen-physiologischen und therapeutischen Funktionen auszustatten.in the Within the scope of the present invention, it has been found that, in particular carbonaceous layers on implantable medical devices different kind in a simple way to use, the Implant with additional equip medical-physiological and therapeutic functions.

Insbesondere ist es erfindungsgemäß möglich, therapeutisch wirksame Mengen an Arzneistoffen auf der Oberfläche eines Implantats oder darin zu fixieren und im menschlichen Körper dauerhaft und kontrolliert freizusetzen.Especially it is possible according to the invention, therapeutically effective amounts of drug on the surface of an implant or in it to fix and in the human body permanently and controlled release.

Entsprechend umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung medizinischer Implantate mit funktionalisierten Oberflächen die folgenden Schritte:

  • a) Bereitstellung eines medizinischen Implantats mit mindestens einer kohlenstoffhaltigen Schicht auf mindestens einem Teil der Oberfläche des Implantats;
  • b) Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Schicht durch Schaffung von Oberflächenporosität;
  • c) Funktionalisierung der aktivierten, kohlenstoffhaltigen Schicht.
Accordingly, the method according to the invention for the production of medical implants with functionalized surfaces comprises the following steps:
  • a) providing a medical implant having at least one carbon-containing layer on at least a part of the surface of the implant;
  • b) activating the carbonaceous layer by creating surface porosity;
  • c) functionalization of the activated, carbon-containing layer.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Implantate mit kohlenstoffhaltigen Oberflächenbeschichtungen geeignet modifizieren, so dass eine Beladung mit therapeutisch wirksamen Mengen an pharmakologisch wirksamen Substanzen möglich ist. Durch Erzeugung von Porosität in kohlenstoffhaltigen Oberflächenschichten geeigneter Stärke, gezielte Einstellung/Modifizierung der Porengröße und/oder Porenstruktur, sowie gegebenenfalls geeignete freisetzungsmodifizierende Oberflächenbeschichtung lassen sich Beladungsmenge, Art und Geschwindigkeit der Freisetzung sowie die biologischphysiologischen Oberflächeneigenschaften gezielt einstellen und variieren. Auf diese Weise lassen sich maßgeschneiderte Lösungen für jede Art von Implantat und Wirkstoff sowie jeden Anwendungsort und Anwendungszweck der medizinischen Implantate mit einfachen Verfahrensmaßnahmen wie erfindungsgemäß beschrieben realisieren.With the method according to the invention can implants with carbonaceous surface coatings modify suitably so that a loading with therapeutically effective Amounts of pharmacologically active substances is possible. By generation of porosity in carbonaceous surface layers suitable strength, targeted adjustment / modification of the pore size and / or pore structure, and optionally, suitable release-modifying surface coating can be load, type and rate of release and adjust the biophysiological surface properties targeted and vary. This way tailor-made solutions for every kind can be created of implant and active ingredient as well as each place of application and purpose of medical implants with simple procedures as described according to the invention realize.

IMPLANTATEIMPLANTS

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können kohlenstoffhaltig beschichtete Implantate funktionalisiert werden.With the method according to the invention can carbonaceous implants are functionalized.

Die Begriffe „implantierbare, medizinische Vorrichtung" und „Implantat" werden im weiteren synonym verwendet und umfassen medizinische oder therapeutische Implantate wie beispielsweise Gefäßendoprothesen, intraluminale Endoprothesen, Stents, Koronarstents, periphere Stents, chirurgische bzw. orthopädische Implantate für temporäre Zwecke wie chirurgische Schrauben, Platten, Nägel und sonstige Befestigungsmittel, permanente chirurgische oder orthopädische Implantate wie Knochen- oder Gelenkprothesen, beispielsweise künstliche Hüft- oder Kniegelenke, Gelenkpfanneneinsätze, Schrauben, Platten, Nägel, implantierbare orthopädische Fixierungshilfsmittel, Wirbelkörperersatzmittel, sowie Kunstherzen und Teile davon, künstliche Herzklappen, Herzschrittmachergehäuse, Elektroden, subkutane und/oder intramuskulär einsetzbare Implantate, Wirkstoffdepots und Mikrochips, und dergleichen.The Terms "implantable, medical device "and" implant "will be discussed below used synonymously and include medical or therapeutic Implants such as vascular endoprostheses, intraluminal Endoprostheses, stents, coronary stents, peripheral stents, surgical orthopedic Implants for temporary Purposes such as surgical screws, plates, nails and other fasteners, permanent surgical or orthopedic implants such as bone or Articular prostheses, for example artificial hip or knee joints, socket inserts, screws, Plates, nails, implantable orthopedic Fixation aids, vertebral body replacement, as well Artificial heart and parts thereof, artificial Heart valves, pacemaker housings, electrodes, subcutaneous and / or intramuscularly usable implants, drug depots and microchips, and the like.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Implantate können aus nahezu beliebigen, vorzugsweise im wesentlichen temperaturstabilen Materialien bestehen, insbesondere aus allen Materialien, aus denen typischerweise Implantate hergestellt werden.The in the process according to the invention usable implants can from almost any, preferably substantially temperature-stable Materials consist, in particular of all materials, from which typically implants are made.

Beispiele hierfür sind amorpher und/oder (teil-)kristalliner Kohlenstoff, Vollkarbonmaterial, poröser Kohlenstoff, Graphit, Kohlenstoffverbundmaterialien, Kohlefasern, Keramiken wie z. B. Zeolithe, Silikate, Aluminiumoxide, Aluminosilikate, Siliziumkarbid, Siliziumnitrid; Metallkarbide, Metalloxide, Metallnitride, Metallcarbonitride, Metalloxycarbide, Metalloxynitride und Metalloxycarbonitride der Übergangsmetalle wie Titan, Zirkonium, Hafnium, Vanadium, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram, Mangan, Rhenium, Eisen, Kobalt, Nickel; Metalle und Metalllegierungen, insbesondere der Edelmetalle Gold, Silber, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium, Platin; Metalle und Metalllegierungen von Titan, Zirkon, Hafnium, Vanadin, Niob, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram, Mangan, Rhenium, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer; Stahl, insbesondere rostfreier Stahl, Formgedächtnislegierungen wie Nitinol, Nickel-Titanlegierung, Glas, Stein, Glasfasern, Mineralien, natürliche oder synthetische Knochensubstanz, Knochenimitate auf Basis von Erdalkalimetallkarbonaten wie Kalziumkarbonat, Magnesiumkarbonat, Strontiumkarbonat, sowie beliebige Kombinationen der genannten Materialien.Examples of these are amorphous and / or (partially) crystalline carbon, solid carbon material, porous carbon, graphite, carbon composite rials, carbon fibers, ceramics such. Zeolites, silicates, aluminas, aluminosilicates, silicon carbide, silicon nitride; Metal carbides, metal oxides, metal nitrides, metal carbonitrides, metal oxycarbides, metal oxynitrides and metal oxycarbonitrides of transition metals such as titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, rhenium, iron, cobalt, nickel; Metals and metal alloys, in particular the precious metals gold, silver, ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium, platinum; Metals and metal alloys of titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, rhenium, iron, cobalt, nickel, copper; Steel, in particular stainless steel, shape memory alloys such as nitinol, nickel-titanium alloy, glass, stone, glass fibers, minerals, natural or synthetic bone substance, bone imitations based on alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, magnesium carbonate, strontium carbonate, as well as any combination of said materials.

Die erfindungsgemäß verwendbaren implantierbaren medizinischen Vorrichtungen können nahezu beliebige äußere Formen aufweisen; das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht auf bestimmte Strukturen beschränkt. Die Implantate müssen eine kohlenstoffhaltige Schicht auf zumindest einem Teil ihrer Oberfläche aufweisen. Diese Schicht kann aus pyrolytisch erzeugtem Kohlenstoff, aufgedampftem Kohlenstoff, mittels CVD-, PVD- oder Sputternaufgebrachtem Kohlenstoff, Metallcarbiden, Metallcarbonitriden, Metalloxynitriden oder Metalloxycarbiden, sowie beliebigen Kombinationen davon bestehen. Die kohlenstoffhaltige Schicht kann amorph, teilkristallin oder kristallin sein, bevorzugt sind Schichten aus amorphem, pyrolytischem Kohlenstoff.The usable according to the invention Implantable medical devices can have almost any external shape exhibit; the inventive method is not limited to specific structures. The implants must be carbonaceous Have layer on at least part of its surface. This layer may be pyrolytically generated carbon, evaporated carbon, CVD, PVD or sputter deposited carbon, metal carbides, Metal carbonitrides, metal oxynitrides or metal oxycarbides, and any combinations thereof. The carbonaceous Layer may be amorphous, semi-crystalline or crystalline, preferably are layers of amorphous, pyrolytic carbon.

Besonders bevorzugt sind kohlenstoffhaltig beschichtete Implantate, die durch Aufbringen Kohlenstoff erzeugender Materialien und/oder polymerer Filme auf das Implantat und anschließende Karbonisierung dieser Materialien unter Sauerstoffausschluss und bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.Especially Carbon-containing coated implants are preferred by Applying carbon-producing materials and / or polymeric films on the implant and then Carbonation of these materials under exclusion of oxygen and at elevated Temperature are produced.

Weitere geeignete kohlenstoffhaltig beschichtete Implantate sind handelsübliche karbonbeschichtete Implantate, wie zum Beispiel Metallstents vom Typ Radix Carbostent® (Sorin Biomedica) und dergleichen, welche meist mittels physikalischer Dampfabscheidungs- oder Zerstäubungsverfahren, auch Sputtern, hergestellte Kohlenstoffbeschichtungen enthalten.Other suitable carbonaceous coated implants are commercially available carbon-coated implants such as metal stents of the type Radix Carbostent ® (Sorin Biomedica) and the like, which contain mostly by physical vapor deposition or sputtering, and sputtering, produced carbon coatings.

Die Dicke der kohlenstoffhaltigen Schicht kann von 1 nm bis 1 mm, gegebenenfalls auch bis zu mehrere Millimeter betragen.The Thickness of the carbonaceous layer may be from 1 nm to 1 mm, optionally also be up to several millimeters.

In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die implantierbaren medizinischen Vorrichtungen auch mehrere kohlenstoffhaltige Schichten gleicher oder unterschiedlicher Dicke und/oder Porosität aufweisen. So lassen sich beispielsweise tieferliegende porösere Schichten mit darüber liegenden engporigen Schichten kombinieren, welche die Abgabe von in der stärker porösen Schicht deponierten Wirkstoffen geeignet verzögern können.In preferred embodiments of the present invention the implantable medical devices also include multiple carbonaceous ones Have layers of equal or different thickness and / or porosity. For example, deeper porous layers with overlying layers can be achieved microporous layers combine the release of in the more porous layer deposited active ingredients can delay appropriately.

AKTIVIERUNGACTIVATION

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die physikalischen und chemischen Eigenschaften der kohlenstoffbasierten Beschichtung durch geeignete Aktivierungsschritte weiter modifiziert und dem jeweils gewünschten Verwendungszweck angepasst. Zweck der Aktivierung ist es, eine Oberflächenporosität in der kohlenstoffhaltigen Schicht zu schaffen bzw. eine poröse kohlenstoffhaltige Schicht auf dem Implantat zu bilden.According to the inventive method the physical and chemical properties of the carbon-based Coating further modified by suitable activation steps and the one you want Use adapted. The purpose of activation is to provide a surface porosity in the carbonaceous layer to create or a porous carbonaceous Layer on the implant to form.

Die Aktivierung umfasst beispielsweise reduzierende oder oxidative Nachbehandlungsschritte, bei welchen die Schicht mit geeigneten Reduktionsmitteln und/oder Oxidationsmitteln wie Wasserstoff, Kohlendioxid, Wasserdampf, Sauerstoff, Luft, Distickstoffmonoxid, oder auch oxidierenden Säuren wie Salpetersäure und dergleichen sowie ggf. Mischungen dieser behandelt wird.The Activation includes, for example, reducing or oxidative post-treatment steps which the layer with suitable reducing agents and / or oxidizing agents such as hydrogen, carbon dioxide, water vapor, oxygen, air, nitrous oxide, or oxidizing acids like nitric acid and the like and, if appropriate, mixtures thereof.

Bevorzugt ist die Aktivierung mit Luft, besonders bevorzugt bei erhöhter Temperatur.Prefers is activation with air, more preferably at elevated temperature.

Die Aktivierungsschritte können ggf. bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 40°C bis 1000°C, vorzugsweise 70°C bis 900°C, besonders bevorzugt 100°C bis 850°C, insbesondere bevorzugt 200°C bis 800°C und insbesondere bei etwa 700°C durchgeführt werden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen wird die kohlenstoffhaltige Schicht reduktiv oder oxidativ, oder mit einer Kombination dieser Nachbehandlungsschritte bei Raumtemperatur modifiziert. Auch Kochen in oxidierenden Säuren oder in Laugen kann zur Erzeugung einer porösen Oberfläche verwendet werden.The Activation steps can if necessary at elevated Temperature, for example from 40 ° C up to 1000 ° C, preferably 70 ° C up to 900 ° C, more preferably 100 ° C up to 850 ° C, more preferably 200 ° C up to 800 ° C and especially at about 700 ° C. In particularly preferred embodiments the carbonaceous layer becomes reductive or oxidative, or with a combination of these post-treatment steps at room temperature modified. Also, cooking in oxidizing acids or alkalis can be used for Generation of a porous one surface be used.

Je nach Art der verwendeten Oxidations- oder Reduktionsmittel, Temperatur und Dauer der Aktivierung lassen sich Porengröße und Porenstruktur variieren. In besonders bevorzugten Ausführungsformen können erfindungsgemäß hergestellte kohlenstoffbeschichtete medizinische Implantate durch gezielte Einstellung der Porosität der Kohlenstoffschicht zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen aus dem Substrat in die äußere Umgebung verwendet werden. Bevorzugte Beschichtungen sind porös, insbesondere nanoporös. Hierin lassen sich beispielsweise medizinische Implantate als Arzneistoffträger mit Depotwirkung verwenden, insbesondere wenn das Implantat selbst eine poröse Struktur aufweist, wobei die kohlenstoffbasierte Schicht des Implantats als freisetzungsregulierende Membran genutzt werden kann.Depending on the type of oxidizing or reducing agent used, temperature and duration of activation, pore size and pore structure can be varied. In particularly preferred embodiments, carbon-coated medical implants produced according to the invention can be used by targeted adjustment of the porosity of the carbon layer for the controlled release of active ingredients from the substrate into the external environment. Preferred coatings are porous, in particular nanoporous. Herein, for example, medical implants can be used as a drug carrier with depot effect, in particular If the implant itself has a porous structure, wherein the carbon-based layer of the implant can be used as a release-regulating membrane.

Die aktivierte Beschichtung kann gegebenenfalls auch in einem weiteren optionalen Verfahrensschritt, einem sogenannten CVD-Prozeß (Chemical Vapour Deposition, chemische Gasphasenabscheidung) oder CVI-Prozeß (Chemical Vapour Infiltration) unterzogen werden, um die Oberflächen- oder Porenstruktur und deren Eigenschaften weiter zu modifizieren. Hierzu wird die karbonisierte Beschichtung mit geeigneten, kohlenstoffabspaltenden Precursorgasen bei hohen Temperaturen behandelt. Auch andere Elemente können damit abgeschieden werden, beispielsweise Silizium. Derartige Verfahren sind im Stand der Technik seit langem bekannt.The activated coating may optionally also in another optional process step, a so-called CVD process (Chemical Vapor Deposition, chemical vapor deposition) or CVI process (Chemical Vapor infiltration) to the surface or pore structure and to further modify their properties. For this purpose, the Carbonized coating with suitable, carbon-releasing Precursorgasen treated at high temperatures. Also other elements can be deposited with, for example, silicon. Such methods are Known in the art for a long time.

Als kohlenstoffabspaltende Precursor kommen nahezu alle bekannten gesättigten und ungesättigten Kohlenwasserstoffe mit ausreichender Flüchtigkeit unter CVD-Bedingungen in Frage. Beispiele hierfür sind Methan, Ethan, Ethylen, Acetylen, lineare und verzweigte Alkane, Alkene und Alkine mit Kohlenstoffzahlen von C1-C20, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Naphthalin etc., sowie ein- und mehrfach alkyl-, alkenyl- und alkinylsubstituierte Aromaten wie beispielsweise Toluol, Xylol, Cresol, Styrol etc.Suitable carbon-eliminating precursors are almost all known saturated and unsaturated hydrocarbons having sufficient volatility under CVD conditions. Examples of these are methane, ethane, ethylene, acetylene, linear and branched alkanes, alkenes and alkynes having carbon numbers of C 1 -C 20 , aromatic hydrocarbons such as benzene, naphthalene, etc., and mono- and polyalkyl-, alkenyl- and alkynyl-substituted aromatics such as toluene, xylene, cresol, styrene, etc.

Als Keramik-Precursor können BCl3, NH3, Silane wie SiH4, Tetraethoxysilan (TEOS), Dichlorodimethylsilan (DDS), Methyltrichlorosilan (MTS), Trichlorosilyldichloroboran (TDADB), Hexadichloromethylsilyloxid (HDMSO), AlCl3, TiCl3 oder Mischungen davon verwendet werden.The ceramic precursors used may be BCl 3 , NH 3 , silanes such as SiH 4 , tetraethoxysilane (TEOS), dichlorodimethylsilane (DDS), methyltrichlorosilane (MTS), trichlorosilyldichloroborane (TDADB), hexadichloromethylsilyloxide (HDMSO), AlCl 3 , TiCl 3 or mixtures thereof become.

Diese Precursor werden in CVD-Verfahren zumeist in geringer Konzentration von etwa 0,5 bis 15 Vol.-% in Mischung mit einem Inertgas, wie beispielsweise Stickstoff, Argon oder dergleichen angewendet. Auch der Zusatz von Wasserstoff zu entsprechenden Abscheidegasgemischen ist möglich. Bei Temperaturen zwischen 500 und 2000°C, vorzugsweise 500 bis 1500°C und besonders bevorzugt 700 bis 1300°C, spalten die genannten Verbindungen Kohlenwasserstofffragmente bzw. Kohlenstoff oder keramische Vorstufen ab, die sich im Porensystem der pyrolysierten Beschichtung im wesentlichen gleichmäßig verteilt niederschlagen, dort die Porenstruktur modifizieren und so zu einer im wesentlichen homogenen Porengröße und Porenverteilung führen.These Precursors are usually in low concentration in CVD processes from about 0.5 to 15% by volume in admixture with an inert gas, such as Nitrogen, argon or the like applied. Also the addition of Hydrogen to corresponding deposition gas mixtures is possible. At temperatures between 500 and 2000 ° C, preferably 500 to 1500 ° C and particularly preferably 700 to 1300 ° C, the said compounds cleave hydrocarbon fragments or carbon or ceramic precursors, which in the pore system of pyrolyzed coating substantially evenly distributed knock down, there modify the pore structure and so to a result in substantially homogeneous pore size and pore distribution.

Mittels CVD-Methoden lassen sich gezielt Poren in der kohlenstoffhaltigen Schicht auf dem Implantat verkleinern, bis hin zur völligen Schließung/Versiegelung der Poren. Hierdurch lassen sich die sorptiven Eigenschaften, wie auch die mechanischen Eigenschaften der Implantatoberfläche maßgeschneidert einstellen.through CVD methods can be targeted pores in the carbonaceous Reduce the layer on the implant to complete closure / sealing the pores. This allows the sorptive properties, such as also tailored the mechanical properties of the implant surface to adjust.

Durch CVD von Silanen oder Siloxanen, gegebenenfalls im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen lassen sich die kohlenstoffhaltigen Implantatbeschichtungen durch Carbid- oder Oxycarbidbildung beispielsweise oxidationsbeständig modifizieren.By Let CVD of silanes or siloxanes, optionally in admixture with hydrocarbons the carbonaceous implant coatings are formed by carbide or modify oxycarbide formation, for example, oxidation resistant.

In bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäß beschichteten Implantate mittels Sputterverfahren zusätzlich beschichtet bzw. modifiziert werden. Hierzu können Kohlenstoff, Silizium oder Metalle bzw. Metallverbindungen aus geeigneter Sputtertargets nach an sich bekannten Verfahren aufgebracht werden. So können durch Einbau von Silizium-, Titan-, Zirkonium- oder Tntalverbindungen oder Metallen mittels CVD oder PVD in die kohlenstoffhaltige Schicht Carbidphasen gebildet werden, welche die Stabilität und Oxidationsbeständigkeit der Schicht erhöhen.In preferred embodiments can they coated according to the invention Implants additionally coated or modified by sputtering become. You can do this Carbon, silicon or metals or metal compounds of suitable Sputtering targets are applied by methods known per se. So can by incorporation of silicon, titanium, zirconium or Tntalverbindungen or Metals by CVD or PVD into the carbonaceous layer Carbide phases are formed, which stability and oxidation resistance increase the layer.

Ferner können mittels Ionenimplantierung von Metallen, insbesondere Übergangsmetallen, und/oder Nichtmetallen die Oberflächeneigenschaften des Implantats weiter modifiziert werden; so können beispielsweise durch Stickstoffimplantierung Nitride, Oxynitride oder Carbonnitride, insbesondere solche der Übergangsmetalle eingebaut werden.Further can by ion implantation of metals, in particular transition metals, and / or Non-metals the surface properties the implant further modified; such as by nitrogen implantation Nitrides, oxynitrides or carbonitrides, especially those of the transition metals to be built in.

Bevorzugt ist die kohlenstoffhaltige Schicht nach der Aktivierung porös, vorzugsweise makroporös, mit Porendurchmessern im Bereich von 0,1 bis 1000 μm, bevorzugt zwischen 1 μm bis 400 μm.Prefers the carbonaceous layer is porous after activation, preferably macroporous, with pore diameters in the range of 0.1 to 1000 microns, preferably between 1 μm up to 400 μm.

Besonders bevorzugt ist die kohlenstoffhaltige Schicht nach der Aktivierung nanoporös.Especially preferred is the carbonaceous layer after activation nanoporous.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Aktivierung durch Aufbringung einer oder mehrerer poröser kohlenstoffhaltiger Schichten, durch Karbonisierung kohlenstofferzeugender Substanzen, durch Beschichtung mit Kohlenstoff mittels CVD oder PVD, und/oder durch Aufbringung geeigneter Schichten aus porösen biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren oder nicht-biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren.In a particularly preferred embodiment The invention is the activation by applying a or several porous ones Carbonaceous layers, by carbonization carbon producing Substances, by coating with carbon by means of CVD or PVD, and / or by applying suitable layers of porous biological degradable or absorbable or non-biodegradable or absorbable polymers.

Besonders bevorzugt ist, dass eine oder mehrere poröse kohlenstoffhaltige Schichten durch Beschichten des Implantats mit einem gegebenenfalls geschäumten oder füllstoffhaltigen Polymerfilm, und anschließendes Karbonisieren des Polymerfilms bei Temperaturen von 200 bis 2000°C in sauerstofffreier Atmosphäre aufgebracht werden, die gegebenenfalls nachträglich im Luftstrom teiloxidiert werden können.Especially it is preferred that one or more porous carbonaceous layers by coating the implant with an optionally foamed or filler Polymer film, and subsequent Carbonating the polymer film at temperatures of 200 to 2000 ° C in oxygen-free the atmosphere be applied, which optionally subsequently partially oxidized in the air stream can be.

Sofern erforderlich kann in besonders bevorzugten Ausführungsformen das aktivierte Implantat weiteren chemischen und/oder physikalischen Oberflächenmodifikationen unterzogen werden. Auch Reinigungsschritte zur Entfernung von eventuellen Rückständen und Verunreinigungen können hier vorgesehen werden. Hierzu können Säuren, insbesondere oxidierende Säuren, oder Lösemittel verwendet werden, bevorzugt ist das Auskochen in Säuren oder Lösemitteln.If necessary, in particularly preferred embodiments, the activated implant be subjected to further chemical and / or physical surface modifications. Also, cleaning steps to remove any residues and impurities can be provided here. For this purpose, acids, in particular oxidizing acids, or solvents may be used, the boiling out in acids or solvents is preferred.

Vor der medizinischen Verwendung oder einer Beladung mit Wirkstoffen können die erfindungsgemäßen Implantate mit üblichen Methoden sterilisiert werden, beispielsweise durch Autoklavieren, Ethylenoxid-Sterilisation oder Gamma-Bestrahlung.In front medical use or loading with active ingredients can the implants of the invention with usual Sterilized methods, for example by autoclaving, ethylene oxide sterilization or gamma irradiation.

FUNKTIONALISIERUNGfunctionalization

Die Implantate können durch geeignete Maßnahmen zusätzlich mit einer Vielzahl von Funktionen ausgestattet werden. Orthopädische und chirurgische Implantate oder Gefäßendoprothesen können als Arzneimittelträger oder -depots verwendet werden. Die Biokompatibilität der erfindungsgemäßen Implantate kann durch den Einbau von Zusatzstoffen, Füllstoffen, Proteinen oder funktionellen gezielt beeinflusst bzw. verändert werden. Hierdurch lassen sich Abstoßungsphänomene im Körper bei erfindungsgemäß hergestellten Implantaten verringern oder ganz ausschalten.The Implants can through appropriate measures additionally be equipped with a variety of functions. Orthopedic and surgical implants or vascular endoprostheses can as a drug carrier or depots are used. The biocompatibility of the implants according to the invention may be due to the incorporation of additives, fillers, proteins or functional specifically influenced or changed become. In this way, repulsion phenomena in the body can be produced according to the invention Reduce implants or switch off completely.

In bestimmten Ausführungsformen kann das geeignet aktivierte Implantat funktionalisiert werden, indem es vor oder nach der Beladung mit Wirkstoffen dadurch bioverträglicher gemacht wird, dass es mit mindestens einer zusätzlichen Schicht aus biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren wie Kollagen, Albumin, Gelatin, Hyaluronsäure, Stärke, Cellulosen wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Phtalat; Kasein, Dextrane, Polysaccharide, Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Poly(Glycolide), Poly(Hydroxybutylate), Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester), Polyester, Poly(Hydroxyvalerinsäure), Polydioxanone, Poly(Ethylenterephtalate), Poly(malatsäure), Poly(Tartronsäure), Polyanhydride, Polyphosphazene, Poly(Aminosäuren), und deren Co-Polymere oder nicht- biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren zumindest teilweise zu beschichten. Bevorzugt sind insbesondere anionische, kationischen oder amphotere Beschichtungen, wie z.B. Alginat, Carrageenan, Carboxymethylcellulose; Chitosan, Poly-L-Lysine; und/oder Phoshporylcholin ausgestattet wird.In certain embodiments the suitably activated implant can be functionalized by This makes it more biocompatible before or after loading with active ingredients It is done with at least one additional layer of biodegradable or resorbable polymers such as collagen, albumin, gelatin, hyaluronic acid, starch, celluloses such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose phthalate; Casein, dextrans, polysaccharides, Fibrinogen, poly (D, L-lactides), Poly (D, L-lactide-co-glycolide), poly (glycolide), poly (hydroxybutylate), Poly (alkyl carbonates), poly (orthoesters), polyesters, poly (hydroxyvaleric acid), polydioxanones, Poly (ethylene terephthalate), poly (malic acid), poly (tartronic acid), polyanhydrides, Polyphosphazenes, poly (amino acids), and their co-polymers or non-biological degradable or absorbable polymers at least partially coat. Particular preference is given to anionic, cationic or amphoteric coatings, e.g. Alginate, carrageenan, carboxymethylcellulose; Chitosan, poly-L-lysine; and / or phosphorylcholine becomes.

Auch können im Funktionalisierungsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die aktivierte kohlenstoffhaltige Schicht Wirkstoffe wie Arzneimittel und Medikamente aufgebracht oder in die Schicht eingebracht werden. Dies ist insbesondere da nützlich, wo Wirkstoffe nicht im oder auf dem Implantat direkt aufgebracht werden können, wie etwa bei Metallen.Also can in the functionalization step of the process according to the invention on the activated carbonaceous Layered agents such as drugs and medicines applied or introduced into the layer. This is especially there useful, where agents are not applied directly in or on the implant can be like metals.

Hierzu werden die erfindungsgemäß aktivierten, porösen Schichten im Funktionalisierungsschritt des Verfahrens mit Arzneistoffen bzw. Medikamenten beladen, oder auch mit diagnostischen Hilfsmitteln wie Markern oder Kontrastmitteln zur Lokalisierung von beschichteten Implantaten im Körper versehen werden, beispielsweise auch mit therapeutischen oder diagnostischen Mengen an radioaktiven Strahlern.For this are activated according to the invention, porous Layers in the functionalization step of the process with drugs or loaded with drugs, or with diagnostic tools such as Markers or contrast agents for the localization of coated Implants in the body be provided, for example, with therapeutic or diagnostic Amounts of radioactive sources.

WIRKSTOFFBESCHICHTUNGACTIVE COATING

In bevorzugten Ausführungsformen werden die erfindungsgemäß aktivierten Implantate mit Wirkstoffen beladen. Die Beladung mit Wirkstoffen kann in oder auf der kohlenstoffhaltigen Schicht mittels geeigneter sorptiver Methoden wie Adsorption, Absorption, Physisorption, Chemisorption erfolgen, im einfachsten Fall durch Imprägnierung der kohlenstoffhaltigen Beschichtung mit Wirkstofflösungen, Wirkstoffdispersionen oder Wirkstoffsuspensionen in geeigneten Lösungsmitteln. Auch kovalente oder nichtkovalente Anbindung von Wirkstoffen in oder auf der kohlenstoffhaltigen Beschichtung kann hier nach Abhängigkeit des verwendeten Wirkstoffs und seiner chemischen Eigenschaften eine bevorzugte Option sein.In preferred embodiments are activated according to the invention Implants loaded with active ingredients. The loading of active ingredients can in or on the carbonaceous layer by means of suitable sorptive methods such as adsorption, absorption, physisorption, chemisorption take place, in the simplest case by impregnation of the carbonaceous Coating with active substance solutions, Active ingredient dispersions or active ingredient suspensions in suitable solvents. Also covalent or noncovalent attachment of drugs in or on the carbonaceous coating can here depending on the active ingredient used and its chemical properties preferred option.

In bevorzugten Ausführungsformen wird der Wirkstoff in Form einer Lösung, Dispersion oder Suspension in einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch, ggf. mit anschließender Trocknung, aufgetragen. Geeignete Lösemittel umfassen beispielsweise Methanol, Ethanol, N-Propanol, Isopropanol, Butoxydiglycol, Butoxyethanol, Butoxyisopropanol, Butoxypropanol, n-Butyl-Alkohol, t-Butyl-Alkohol, Butyleneglycol, Butyloctanol, Diethylenglycol, Dimethoxydiglycol, Dimethylether, Dipropylenglycol, Ethoxydiglycol, Ethoxyethanol, Ethylhexandiol, Glycol, Hexanediol, 1,2,6-Hexanetriol, Hexylalkohol, Hexylenglycol, Isobutoxypropanol, Isopentyldiol, 3-Methoxybutanol, Methoxydiglycol, Methoxyethanol, Methoxyisopropanol, Methoxymethylbutanol, Methoxy PEG-10, Methylal, Methyl-Hexylether, Methylpropanediol, Neopentylglycol, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-6-Methylether, Pentylenglycol, PPG-7, PPG-2-Buteth-3, PPG-2 Butylether, PPG-3 Butylether, PPG-2 Methylether, PPG-3 Methylether, PPG-2 Propylether, Propanediol, Propylenglycol, Propylenglycol-Butylether, Propylenglycol-Propylether, Tetrahydrofuran, Trimethylhexanol, Phenol, Benzol, Toluol, Xylol; als auch Wasser, ggf. im Gemisch mit Dispersionshilfsmitteln, sowie Mischungen der obengenannten davon.In preferred embodiments the active ingredient is in the form of a solution, dispersion or suspension in a suitable solvent or solvent mixture, if necessary with subsequent Drying, applied. Suitable solvents include, for example Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butoxydiglycol, butoxyethanol, Butoxyisopropanol, butoxypropanol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol, Butylene glycol, butyloctanol, diethylene glycol, dimethoxy diglycol, Dimethyl ether, dipropylene glycol, ethoxy diglycol, ethoxyethanol, Ethylhexanediol, glycol, hexanediol, 1,2,6-hexanetriol, hexyl alcohol, Hexylene glycol, isobutoxypropanol, isopentyldiol, 3-methoxybutanol, Methoxydiglycol, methoxyethanol, methoxyisopropanol, methoxymethylbutanol, Methoxy PEG-10, methylal, methyl hexyl ether, methyl propane diol, Neopentyl glycol, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-6 methyl ether, Pentylene glycol, PPG-7, PPG-2-buteth-3, PPG-2 butyl ether, PPG-3 butyl ether, PPG-2 methyl ether, PPG-3 methyl ether, PPG-2 propyl ether, propanediol, Propylene glycol, propylene glycol butyl ether, propylene glycol propyl ether, Tetrahydrofuran, trimethylhexanol, phenol, benzene, toluene, xylene; as well as water, optionally in admixture with dispersion aids, as well as Mixtures of the above.

Bevorzugte Lösungsmittel umfassen ein oder mehrere organische Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Dipropylenglykolmethylether und Butoxyisopropanol (1,2-Propylenglykol-n-butylether), Tetrahydrofuran, Phenol, Benzol, Toluol, Xylol, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, n-Propanol und/oder Dipropylenglykolmethylether, insbesondere Isopropanol und/oder n-Propanol.Preferred solvents include one or more organic solvents from the Group ethanol, isopropanol, n-propanol, dipropylene glycol methyl ether and butoxyisopropanol (1,2-propylene glycol n-butyl ether), tetrahydrofuran, phenol, benzene, toluene, xylene, preferably ethanol, isopropanol, n-propanol and / or dipropylene glycol methyl ether, in particular isopropanol and / or n-propanol.

In den porösen kohlenstoffhaltigen Schichtungen können geeignet dimensionierte Wirkstoffe auch in Poren okkludiert werden.In the porous one carbonaceous coatings can be suitably dimensioned Active ingredients can also be occluded in pores.

Die Wirkstoffbeladung kann temporär sein, d. h. der Wirkstoff kann nach Implantierung der medizinischen Vorrichtung freigesetzt werden, oder aber der Wirkstoff wird in oder auf der kohlenstoffhaltigen Schicht dauerhaft immobilisiert. Auf diese Weise können wirkstoffhaltige medizinische Implantate mit statischen, dynamischen oder kombiniert statischen und dynamischen Wirkstoffbeladungen erzeugt werden. So ergeben sich multifunktionale Beschichtungen auf Basis der erfindungsgemäß hergestellten kohlenstoffhaltigen Schichten.The Drug loading may be temporary be, d. H. The active ingredient may be after implantation of the medical Device are released, or else the active ingredient is in or permanently immobilized on the carbonaceous layer. That way you can medicated implants with static, dynamic or combined static and dynamic drug loadings generated become. This results in multifunctional coatings based on the invention produced carbonaceous layers.

Bei statischer Beladung mit Wirkstoffen werden Wirkstoffe im Wesentlichen permanent auf oder in der Beschichtung immobilisiert. Hierfür verwendbare Wirkstoffe sind anorganische Substanzen, z.B. Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink; und/oder organische Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide, Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA, Signalpeptide oder Antikörper bzw. Antikörperfragmente, bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, sowie pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische, Kombinationen dieser und dergleichen.at Static loading with active substances become active ingredients substantially permanently immobilized on or in the coating. Suitable for this purpose Active ingredients are inorganic substances, e.g. Hydroxyapatite (HAP), Fluoroapatite, tricalcium phosphate (TCP), zinc; and / or organic Substances such as peptides, proteins, carbohydrates such as mono-, and polysaccharides, lipids, phospholipids, steroids, lipoproteins, Glycoproteins, glycolipids, proteoglycans, DNA, RNA, signal peptides or antibodies or antibody fragments, bioresorbable polymers, e.g. Polylactonic acid, chitosan, as well as pharmacologically effective substances or mixtures, combinations of these and the like.

Bei dynamischen Wirkstoffbeladungen ist die Freisetzung der aufgebrachten Wirkstoffe nach Implantierung der medizinischen Vorrichtung im Körper vorgesehen. Auf diese Weise können die beschichteten Implantate zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden, wobei die auf das Implantat aufgebrachten Wirkstoffe lokal am Einsatzort des Implantats sukzessive freigesetzt werden. In dynamischen Wirkstoffbeladungen für die Freisetzung von Wirkstoffen verwendbare Wirkstoffe sind beispielsweise Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink; und/oder organische Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide, Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA, Signalpeptide oder Antikörper bzw. Antikörperfragmente, bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, und dergleichen, sowie pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische.at Dynamic drug loading is the release of the applied Active ingredients provided after implantation of the medical device in the body. That way you can the coated implants used for therapeutic purposes be, with the applied to the implant drugs locally be gradually released at the site of the implant. In dynamic drug loadings for the Release of active ingredients useful agents include hydroxylapatite (HAP), fluoroapatite, tricalcium phosphate (TCP), zinc; and / or organic Substances such as peptides, proteins, carbohydrates such as mono-, and polysaccharides, lipids, phospholipids, steroids, lipoproteins, Glycoproteins, glycolipids, proteoglycans, DNA, RNA, signal peptides or antibodies or antibody fragments, bioresorbable polymers, e.g. Polylactic acid, chitosan, and the like, as well as pharmacologically active substances or substance mixtures.

Geeignete pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische zur statischen und/oder dynamischen Beladung von erfindungsgemäß beschichteten implantierbaren medizinischen Vorrichtungen umfassen Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen, die ausgewählt sind aus Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux), Hirudin, Antithrombin III, Drotrecogin alpha; Fibrinolytica wie Alteplase, Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase, Anistreplase, Streptokinase; Thrombozytenaggregations-hemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidine, Clopidogrel, Abciximab, Dextrane; Corticosteroide wie Alclometasone, Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone, Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone, Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone, Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone; sogenannte Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs wie Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam, Nabumetone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac, Tolmetin, Celecoxib, Rofecoxib; Zytostatika wie Alkaloide und Podophyllumtoxine wie Vinblastin, Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga; zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite wie Folsäure-, Purin- oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus; Platinverbindungen wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin; Amsacrin, Irinotecan, Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a, Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Porfimer, Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin; Antiandrogene, und Antiöstrogene; Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse I wie Antiarrhythmika vom Chinidintyp, z.B. Chinidin, Dysopyramid, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat, Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika vom Lidocaintyp, z.B. Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika der Klasse IC, z.B. Propafenon, Flecainid(acetat); Antiarrhythmika der Klasse II, Betarezeptorenblocker wie Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Oxprenolol; Antiarrhythmika der Klasse III wie Amiodaron, Sotalol; Antiarrhythmika der Klasse IV wie Diltiazem, Verapamil, Gallopamil; andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid; Agenzien zur Stimulation der Angiogenese im Myokard wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), nicht virale DNA, virale DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antikörper, Monoklonale Antikörper, Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC); Digitalisglykoside wie Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin, Digoxin; Herzglykoside wie Ouabain, Proscillaridin; Antihypertonika wie zentral wirksame antiadrenerge Substanzen, z.B. Methyldopa, Imidazolinrezeptoragonisten; Kalciumkanalblocker vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nitrendipin; ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril, Moexipril, Trandolapril, Spirapril, Imidapril, Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartancilexetil, Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil, Eprosartan; peripher wirksame alpha-Rezeptorenblocker wie Prazosin, Urapidil, Doxazosin, Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren wie Dihydralazin, Diisopropylamindichloracetat, Minoxidil, Nitroprussidnatrium; andere Antihypertonika wie Indapamid, Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat, Cicletanin, Bosentan, Fludrocortison; Phosphodiesterasehemmer wie Milrinon, Enoximon und Antihypotonika, wie insbesondere adrenerge und dopaminerge Substanzen wie Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin, Norfenefrin, Norepinephrin, Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin, Ameziniummetil; und partielle Adrenozeptor-Agonisten wie Dihydroergotamin; Fibronectin, Polylysine, Ethylenevinylacetate, inflammatorische Zytokine wie: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen wie Cyanacrylate, Beryllium, Silica; und Wachstumsfaktoren (Growth Factor) wie Erythropoetin, Hormonen wie Corticotropine, Gonadotropine, Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin, Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische Peptide wie Somatostatin, Octreotid; Bone and Cartilage Stimulating Peptides, bone morphogenetic proteins (BMPs), insbesondere rekombinante BMP's wie z.B. Recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), Bisphosphonate (z.B. Risedronate, Pamidronate, Ibandronate, Zoledronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Alendronsäure, Tiludronsäure), Fluoride wie Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid; Calcitonin, Dihydrotachystyrol; Growth Factors und Zytokine wie Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs); Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor 1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen, Endothelin-1, Angiotensin II, Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid, Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid, Thioacetamid, und Ethanol; ferner Silber(ionen), Titandioxid, Antibiotika und Antiinfektiva wie insbesondere β-Laktam-Antibiotika, z.B. β-Lactamase-sensitive Penicilline wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V); β-Lactamase-resistente Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin; Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline, Cephalosporine wie Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten, Cefpodoximproxetil, Cefpodoximproxetil; Aztreonam, Ertapenem, Meropenem; β-Lactamase-Inhibitoren wie Sulbactam, Sultamicillintosilat; Tetracycline wie Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin; Aminoglykoside wie Gentamicin, Neomycin, Streptomycin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin; Makrolidantibiotika wie Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin, Josamycin; Lincosamide wie Clindamycin, Lincomycin, Gyrasehemmer wie Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin; Chinolone wie Pipemidsäure; Sulfonamide, Trimethoprim, Sulfadiazin, Sulfalen; Glykopeptidantibiotika wie Vancomycin, Teicoplanin; Polypeptidantibiotika wie Polymyxine wie Colistin, Polymyxin-B, Nitroimidazol-Derivate wie Metronidazol, Tinidazol; Aminochinolone wie Chloroquin, Mefloquin, Hydroxychloroquin; Biguanide wie Proguanil; Chininalkaloide und Diaminopyrimidine wie Pyrimethamin; Amphenicole wie Chloramphenicol; Rifabutin, Dapson, Fusidinsäure, Fosfomycin, Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat, Rifampicin, Taurolidin, Atovaquon, Linezolid; Virustatika wie Aciclovir, Ganciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat), Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin; antiretrovirale Wirkstoffe (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und -Derivate) wie Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir, Stavudin, Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer: Amprenavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir; Amantadin, Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir und Lamivudin, sowie beliebige Kombinationen und Gemische davon.Suitable pharmacologically active substances or mixtures for the static and / or dynamic loading of implantable medical devices coated according to the invention comprise active substances or combinations of active substances selected from heparin, synthetic heparin analogues (eg fondaparinux), hirudin, antithrombin III, drotrecogin alpha; Fibrinolytica such as alteplase, plasmin, lysokinases, factor XIIa, prourokinase, urokinase, anistreplase, streptokinase; Platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, dextrans; Corticosteroids such as Alclometasone, Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone, Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone, Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone, Prednicarbate, Prednisone , Prednisolone, triamcinolone; non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamate, mefenamic acid, meloxicam, nabumetone, naproxen, oxaprozin, piroxicam, salsalates, sulindac, tolmetin, celecoxib, rofecoxib; Cytostatic drugs such as alkaloids and podophyllum toxins such as vinblastine, vincristine; Alkylating agents such as nitrosoureas, nitrogen mustard analogues; cytotoxic antibiotics such as daunorubicin, doxorubicin and other anthracyclines and related substances, bleomycin, mitomycin; Antimetabolites such as folic acid, purine or pyrimidine analogs; Paclitaxel, docetaxel, sirolimus; Platinum compounds such as carboplatin, cisplatin or oxaliplatin; Amsacrine, irinotecan, imatinib, topotecan, interferon-alpha 2a, interferon-alpha 2b, hydroxycarbamide, miltefosine, pentostatin, porfimer, aldesleukin, bexarotene, tretinoin; Antiandrogens, and antiestrogens; Anti-arrhythmic agents, in particular class I antiarrhythmics, such as quinidine-type antiarrhythmics, for example quinidine, dysopyramide, ajmaline, prallybium tartrate, detalobium bitartrate; Lidocaine-type antiarrhythmics, eg lidocaine, mexiletine, phenytoin, tocainide; Class IC antiarrhythmics, eg propafenone, flecainide (acetate); Class II antiarrhythmics, beta-receptor blockers such as metoprolol, esmolol, propranolol, metoprolol, atenolol, oxprenolol; Class III antiarrhythmics such as amiodarone, sotalol; Class IV antiarrhythmics such as diltiazem, verapamil, gallopamil; other antiarrhythmics such as adenosine, orciprenaline, ipratropium bromide; Agents to stimulate angiogenesis in the myocardium such as Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), non-viral DNA, viral DNA, endothelial growth factors: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antibodies, monoclonal antibodies, anticalins; Stem Cells, Endothelial Progenitor Cells (EPC); Digitalis glycosides such as acetyldigoxin / metildigoxin, digitoxin, digoxin; Cardiac glycosides such as ouabain, proscillaridin; Antihypertensive agents as centrally active same antiadrenergic substances, eg methyldopa, imidazoline receptor agonists; Dihydropyridine-type calcium channel blockers such as nifedipine, nitrendipine; ACE inhibitors: quinaprilat, cilazapril, moexipril, trandolapril, spirapril, imidapril, trandolapril; Angiotensin II antagonists: candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, olmesartan medoxomil, eprosartan; peripherally acting alpha-receptor blockers such as prazosin, urapidil, doxazosin, bunazosin, terazosin, indoramine; Vasodilators such as dihydralazine, diisopropylamine dichloroacetate, minoxidil, nitroprusside sodium; other antihypertensive agents such as indapamide, co-dergocrin mesilate, dihydroergotoxine methanesulfonate, cicletanine, bosentan, fludrocortisone; Phosphodiesterase inhibitors such as milrinone, enoximone and antihypotonics, such as in particular adrenergic and dopaminergic substances such as dobutamine, epinephrine, etilefrine, norfenefrine, norepinephrine, oxilofrin, dopamine, midodrine, pholedrine, aminotetium; and partial adrenoceptor agonists such as dihydroergotamine; Fibronectin, polylysines, ethylene-vinylacetates, inflammatory cytokines such as: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-α, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; and adhesive substances such as cyanoacrylates, beryllium, silica; and Growth Factors such as erythropoietin, hormones such as corticotropins, gonadotropins, somatropin, thyrotrophin, desmopressin, terlipressin, oxytocin, cetrorelix, corticorelin, leuprorelin, triptorelin, gonadorelin, ganirelix, buserelin, nafarelin, goserelin, as well as regulatory peptides such as somatostatin, octreotide ; Bone and cartilage stimulating peptides, bone morphogenetic proteins (BMPs), in particular recombinant BMPs such as recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), bisphosphonates (eg risedronate, pamidronate, ibandronate, zoledronic acid, clodronic acid, etidronic acid, alendronic acid, tiludronic acid), Fluorides such as disodium fluorophosphate, sodium fluoride; Calcitonin, dihydrotachystyrene; Growth Factors and Cytokines such as Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs); Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor 1, histamine, fibrin or fibrinogen, endothelin-1, angiotensin II, collagens, bromocriptine, methylsergide, methotrexate, carbon tetrachloride, thioacetamide, and ethanol; furthermore silver (ions), titanium dioxide, antibiotics and anti-infective agents, in particular β-lactam antibiotics, for example β-lactamase-sensitive penicillins such as benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V); β-lactamase resistant penicillins such as aminopenicillins such as amoxicillin, ampicillin, bacampicillin; Acylaminopenicillins such as mezlocillin, piperacillin; Carboxypenicillins, cephalosporins such as cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, cefotiam, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, loracarbef, cefixime, cefuroxime axetil, ceftibuten, cefpodoxime proxetil, cefpodoxime proxetil; Aztreonam, Ertapenem, Meropenem; β-lactamase inhibitors such as sulbactam, sultamicillin tosilate; Tetracyclines such as doxycycline, minocycline, tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline; Aminoglycosides such as gentamicin, neomycin, streptomycin, tobramycin, amikacin, netilmicin, paromomycin, framycetin, spectinomycin; Macrolide antibiotics such as azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, spiramycin, josamycin; Lincosamides such as clindamycin, lincomycin, gyrase inhibitors such as fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, gatifloxacin, enoxacin, fleroxacin, levofloxacin; Quinolones such as pipemic acid; Sulfonamides, trimethoprim, sulfadiazine, sulfals; Glycopeptide antibiotics such as vancomycin, teicoplanin; Polypeptide antibiotics such as polymyxins such as colistin, polymyxin B, nitroimidazole derivatives such as metronidazole, tinidazole; Aminoquinolones such as chloroquine, mefloquine, hydroxychloroquine; Biguanides such as proguanil; Quinine alkaloids and diaminopyrimidines such as pyrimethamine; Amphenicols such as chloramphenicol; Rifabutin, dapsone, fusidic acid, fosfomycin, nifuratel, telithromycin, fusafungin, fosfomycin, pentamidine diisethionate, rifampicin, taurolidine, atovaquone, linezolid; Antivirals such as acyclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet, inosine (dimepranol-4-acetamidobenzoate), valganciclovir, valaciclovir, cidofovir, brivudine; antiretroviral agents (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors and derivatives) such as lamivudine, zalcitabine, didanosine, zidovudine, tenofovir, stavudine, abacavir; non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: amprenavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir; Amantadine, ribavirin, zanamivir, oseltamivir and lamivudine, and any combinations and mixtures thereof.

STENTSSTENT

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind beschichtete Gefäßendoprothesen (intraluminale Endoprothesen) wie Stents, Koronarstents, intravaskulare Stents, periphere Stents und dergleichen.Especially preferred embodiments of The present invention relates to coated vascular endoprostheses (intraluminal Endoprostheses) such as stents, coronary stents, intravascular stents, peripheral stents and the like.

Diese können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einfache Weise biokompatibel funktionalisiert werden, wodurch beispielsweise die in der perkutanen transluminalen Angioplastie mit herkömmlichen Stents häufig auftretenden Restenosen verhindert werden können.These can with the method according to the invention be easily biocompatible functionalized, thereby for example, in percutaneous transluminal angioplasty with conventional Stents frequently occurring restenoses can be prevented.

In bevorzugten Ausführungen der Erfindung kann durch Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Schicht, beispielsweise mit Luft bei erhöhter Temperatur, die Hydrophilie der Beschichtung erhöht werden, was einerseits die Bioverträglichkeit zusätzlich steigert, andererseits die Schichtaufnahme fähiger für Wirkstoffe, insbesondere hydrophile Wirkstoffe macht.In preferred embodiments of the invention, by activating the carbon-containing layer, for example with air at elevated temperature, the hydrophilicity of the coating can be increased, which on the one hand further increases the biocompatibility on the other hand makes the layer recording more capable of active ingredients, in particular hydrophilic agents.

In besonders bevorzugten Ausführungsformen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Stents, insbesondere Koronarstents und periphere Stents mit pharmakologisch wirksamen Stoffen oder Stoffgemischen beladen. Beispielsweise können die Stentoberflächen für die lokale Unterdrückung von Zelladhäsion, Thrombozytenaggregation, Komplementaktivierung bzw. inflammatorische Gewebereaktionen oder Zellproliferation mit folgenden Wirkstoffen ausgerüstet werden mit:
Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux), Hirudin, Antithrombin III, Drotrecogin alpha, Fibrinolytica (Alteplase, Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase, Anistreplase, Streptokinase), Thrombozytenaggregations-hemmer (Acetylsalicylsäure, Ticlopidine, Clopidogrel, abciximab, Dextrane), Corticosteroide (Alclometasone, Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone, Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone, Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone, Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone), sogenannte Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam, Nabumetone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac, Tolmetin, Celecoxib, Rofecoxib), Zytostatika (Alkaloide und Podophyllumtoxine wie Vinblastin, Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga; zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite wie Folsäure-, Purin- oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus; Platinverbindungen wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin; Amsacrin, Irinotecan, Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a, Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Porfimer, Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin; Antiandrogene, Antiöstrogene).
In particularly preferred embodiments, stents, in particular coronary stents and peripheral stents, are loaded with pharmacologically active substances or substance mixtures by the process according to the invention. For example, the stent surfaces for the local suppression of cell adhesion, platelet aggregation, complement activation or inflammatory tissue reactions or cell proliferation can be equipped with the following active substances:
Heparin, synthetic heparin analogues (eg fondaparinux), hirudin, antithrombin III, drotrecogin alpha, fibrinolytica (alteplase, plasmin, lysokinases, factor XIIa, prourokinase, urokinase, anistreplase, streptokinase), platelet aggregation inhibitors (acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, abciximab , Dextrans), corticosteroids (alclometasone, amcinonide, augmented betamethasone, beclomethasone, betamethasone, budesonide, cortisone, clobetasol, clocortolone, desonide, desoximetasone, dexamethasone, flucinolone, fluocinonide, flurandrenolide, flunisolide, fluticasone, halcinonide, halobetasol, hydrocortisone, methylprednisolone, mometasone , Prednicarbate, prednisone, prednisolone, triamcinolone), so-called non-steroidal anti-inflammatory drugs (diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamate, mefenamic acid, meloxicam, nabumetone, naproxen, oxaprozin, Piroxicam, salsalates, sulindac, tolmetin, celecoxib, ro fecoxib), cytostatics (alkaloids and podophyllum toxins such as vinblastine, vincristine; Alkylating agents such as nitrosoureas, nitrogen mustard analogues; cytotoxic antibiotics such as daunorubicin, doxorubicin and other anthracyclines and related substances, bleomycin, mitomycin; Antimetabolites such as folic acid, purine or pyrimidine analogs; Paclitaxel, docetaxel, sirolimus; Platinum compounds such as carboplatin, cisplatin or oxaliplatin; Amsacrine, irinotecan, imatinib, topotecan, interferon-alpha 2a, interferon-alpha 2b, hydroxycarbamide, miltefosine, pentostatin, porfimer, aldesleukin, bexarotene, tretinoin; Antiandrogens, antiestrogens).

Für systemische, kardiologische Wirkungen können die erfindungsgemäß aktivierten Stents beladen werden mit:
Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse I (Antiarrhythmika vom Chinidintyp: Chinidin, Dysopyramid, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat, Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika vom Lidocaintyp: Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika der Klasse I C: Propafenon, Flecainid(acetat)), Antiarrhythmika der Klasse II (Betarezeptorenblocker) (Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol), Antiarrhythmika der Klasse IV (Diltiazem, Verapamil, Gallopamil), andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid; Stimulation der Angiogenese im Myokard: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), nicht virale DNA, virale DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antikörper, Monoklonale Antikörper, Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC). Weitere Kardiaka sind: Digitalisglykoside (Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin, Digoxin), weitere Herzglykoside (Ouabain, Proscillaridin). Ferner Antihypertonika (zentral wirksame antiadrenerge Substanzen: Methyldopa, Imidazolinrezeptoragonisten; Kalciumkanalblocker: vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nitrendipin; ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril, Moexipril, Trandolapril, Spirapril, Imidapril, Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartancilexetil, Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil, Eprosartan; peripher wirksame alpha-Rezeptorenblocker: Prazosin, Urapidil, Doxazosin, Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren: Dihydralazin, Diisopropylamindichloracetat, Minoxidil, Nitroprussidnatrium), andere Antihypertonika wie Indapamid, Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat, Cicletanin, Bosentan. Weiters Phosphodiesterasehemmer (Milrinon, Enoximon) und Antihypotonika, hier insbesondere adrenerge und dopaminerge Substanzen (Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin, Norfenefrin, Norepinephrin, Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin, Ameziniummetil), partielle Adrenozeptor-Agonisten (Dihydroergotamin), schließlich andere Antihypotonika wie Fludrocortison.
For systemic cardiac effects, the stents activated according to the invention can be loaded with:
Antiarrhythmics, in particular class I antiarrhythmics (quinidine type antiarrhythmics: quinidine, dysopyramide, ajmaline, prallybium tartrate, detajmium bitartrate; lidocaine-type antiarrhythmics: lidocaine, mexiletine, phenytoin, tocainide; class IC antiarrhythmic drugs: propafenone, flecainide (acetate)), class antiarrhythmic drugs II (beta-receptor blockers) (metoprolol, esmolol, propranolol, metoprolol, atenolol, oxprenolol), class III antiarrhythmics (amiodarone, sotalol), class IV antiarrhythmics (diltiazem, verapamil, gallopamil), other antiarrhythmics such as adenosine, orciprenaline, ipratropium bromide; Stimulation of myocardial angiogenesis: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), non-viral DNA, viral DNA, endothelial growth factors: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antibodies, monoclonal antibodies, anticalins; Stem Cells, Endothelial Progenitor Cells (EPC). Other cardiac drugs are: digitalis glycosides (acetyldigoxin / metildigoxin, digitoxin, digoxin), other cardiac glycosides (ouabain, proscillaridin). Antihypertensive agents (centrally effective anti-adrenergic agents: methyldopa, imidazoline receptor agonists, calcium channel blockers: dihydropyridine type such as nifedipine, nitrendipine, ACE inhibitors: quinaprilat, cilazapril, moexipril, trandolapril, spirapril, imidapril, trandolapril, angiotensin II antagonists: candesartancilexetil, valsartan, telmisartan , Olmesartan medoxomil, eprosartan, peripherally acting alpha-receptor blockers: prazosin, urapidil, doxazosin, bunazosin, terazosin, indoramine, vasodilators: dihydralazine, diisopropylamine dichloroacetate, minoxidil, nitroprusside sodium), other antihypertensive agents such as indapamide, co-dergocrine mesilate, dihydroergotoxine methanesulfonate, cicletanine, bosentan. Furthermore, phosphodiesterase inhibitors (milrinone, enoximone) and antihypotonics, especially adrenergic and dopaminergic substances (dobutamine, epinephrine, etilefrine, norfenefrine, norepinephrine, oxilofrin, dopamine, midodrine, pholedrine, ameziniummetil), partial adrenoceptor agonists (dihydroergotamine), and finally other antihypotonics such fludrocortisone.

Für die Steigerung der Gewebeadhäsion, insbesondere bei peripheren Stents können Komponenten der extrazellulären Matrix, Fibronectin, Polylysine, Ethylenevinylacetate, inflammatorische Zytokine wie: TGFβ PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen wie: Cyanoacrylate, Beryllium, oder Silica verwendet werden.For the increase tissue adhesion, in particular in peripheral stents can Components of the extracellular Matrix, fibronectin, polylysine, ethyleneevinylacetate, inflammatory Cytokines like: TGFβ PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; as well as adhesive substances such as: cyanoacrylates, beryllium, or silica.

Weitere hierfür geeignete Substanzen, systemisch und/oder lokal wirkend, sind Wachstumsfaktoren (Growth Factor), Erythropoetin.Further therefor suitable substances, systemic and / or locally acting, are growth factors (Growth Factor), Erythropoietin.

Auch Hormone können in den Stentbeschichtungen vorgesehen werden, wie beispielsweise Corticotropine, Gonadotropine, Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin, Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische Peptide wie Somatostatin, und/oder Octreotid.Also Hormones can be provided in the stent coatings, such as Corticotropins, Gonadotropins, Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin, oxytocin, cetrorelix, corticorelin, leuprorelin, triptorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, as well as regulatory Peptides such as somatostatin, and / or octreotide.

ORTHOPÄDISCHE IMPLANTATEORTHOPEDIC IMPLANTS

Im Falle von chirurgischen und orthopädischen Implantaten kann es vorteilhaft sein, die Implantate mit einer oder mehreren kohlenstoffhaltigen Schichten so zu aktivieren, dass die Schichten makroporös sind. Geeignete Porengrößen liegen im Bereich von 0,1 bis 1000 μm, bevorzugt bei 1 bis 400 μm, um eine bessere Integration der Implantate durch Einwachsen ins umliegende Zell- oder Knochengewebe zu unterstützen.In the case of surgical and orthopedic implants, it may be advantageous to use the imp Activate lantates with one or more carbon-containing layers so that the layers are macroporous. Suitable pore sizes are in the range of 0.1 to 1000 .mu.m, preferably 1 to 400 .mu.m, in order to support a better integration of the implants by ingrowth into the surrounding cell or bone tissue.

Für orthopädische und nichtorthopädische Implantate sowie erfindungsgemäß funktionalisierte Herzklappen oder Kunstherzteile können ferner, sofern diese mit Wirkstoffen beladen werden sollen, für die lokale Unterdrückung von Zelladhäsion, Thrombozytenaggregation, Komplementaktivierung bzw. inflammatorische Gewebereaktion oder Zellproliferation die gleichen Wirkstoffe eingesetzt werden wie in den oben beschriebenen Stentanwendungen.For orthopedic and non-orthopedic implants as well as functionalized heart valves according to the invention or art heart parts can furthermore, if they are to be loaded with active substances, for the local ones suppression of cell adhesion, Platelet aggregation, complement activation or inflammatory Tissue reaction or cell proliferation using the same drugs be as in the stent applications described above.

Ferner können zur Stimulation von Gewebewachstum insbesondere bei orthopädischen Implantaten für eine bessere Implantatintegration folgende Wirkstoffe verwendet werden: Bone and Cartilage Stimulating Peptides, bone morphogenetic proteins (BMPs), insbesondere rekombinante BMP's (z.B. Recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), Bisphosphonate (z.B. Risedronate, Pamidronate, Ibandronate, Zoledronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Alendronsäure, Tiludronsäure), Fluoride (Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid); Calcitonin, Dihydrotachystyrol. Dann alle Growth Factors und Zytokine (Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs)). Weitere adhäsions- und integrationsfördernde Substanzen sind neben den bereits genannten inflammatorischen Cytokinen das Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor 1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen, Endothelin-1, Angiotensin II, Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid, Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid, Thioacetamid, Ethanol.Further can for the stimulation of tissue growth especially in orthopedic Implants for a better implant integration uses the following drugs Bone and Cartilage Stimulating Peptides, bone morphogenetic proteins (BMPs), in particular recombinant BMPs (e.g., recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), Bisphosphonates (e.g., risedronates, pamidronates, ibandronates, zoledronic acid, clodronic acid, etidronic acid, alendronic acid, tiludronic acid), fluorides (Disodium fluorophosphate, sodium fluoride); Calcitonin, dihydrotachystyrene. Then all growth factors and cytokines (epidermal growth factor (EGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), erythropoietin (Epo), insulin-like growth factor-I (IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis Factor-a (TNF-a), tumor necrosis factor-b (TNF-b), interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs). Further adhesion and integration-promoting Substances are in addition to the already mentioned inflammatory cytokines the monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor 1, histamine, fibrin or fibrinogen, endothelin-1, angiotensin II, Collagens, bromocriptine, methylsergide, methotrexate, carbon tetrachloride, Thioacetamide, ethanol.

BESONDERE AUSFÜHRUNGSFORMENSPECIAL EMBODIMENTS

Darüber hinaus können die erfindungsgemäß aktivierten Implantate, Stents und dergleichen auch anstelle von Pharmazeutika oder zusätzlich mit antibakteriellen-antiinfektiösen Beschichtungen oder Imprägnierungen versehen werden, wobei die folgenden Stoffe oder Stoffgemische verwendbar sind: Silber(ionen), Titandioxid, Antibiotika und Antiinfektiva. Insbesondere beta-Laktam-Antibiotika (β-Lactam-Antibiotika: β-Lactamase-sensitive Penicilline wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V); β-Lactamase-resistente Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin; Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline, Cephalosporine (Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten, Cefpodoximproxetil, Cefpodoximproxetil) oder andere wie Aztreonam, Ertapenem, Meropenem. Weitere Antibiotika sind β-Lactamase-Inhibitoren (Sulbactam, Sultamicillintosilat), Tetracycline (Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin), Aminoglykoside (Gentamicin, Neomycin, Streptomycin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin), Makrolidantibiotika (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin, Josamycin), Lincosamide (Clindamycin, Lincomycin), Gyrasehemmer (Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin; andere Chinolone wie Pipemidsäure), Sulfonamide und Trimethoprim (Sulfadiazin, Sulfalen, Trimethoprim), Glykopeptidantibiotika (Vancomycin, Teicoplanin), Polypeptidantibiotika (Polymyxine wie Colistin, Polymyxin-B), Nitroimidazol-Derivate (Metronidazol, Tinidazol), Aminochinolone (Chloroquin, Mefloquin, Hydroxychloroquin), Biguanide (Proguanil), Chininalkaloide und Diaminopyrimidine (Pyrimethamin), Amphenicole (Chloramphenicol) und andere Antibiotika (Rifabutin, Dapson, Fusidinsäure, Fosfomycin, Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat, Rifampicin, Taurolidin, Atovaquon, Linezolid). Unter den Virustatika sind zu nennen Aciclovir, Ganciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat), Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin. Dazu zählen auch Antiretrovirale Wirkstoffe (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und -Derivate: Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir, Stavudin, Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer: Amprenavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir) und andere Virustatika wie Amantadin, Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir, Lamivudin.Furthermore can the invention activated Implants, stents and the like also instead of pharmaceuticals or additionally with anti-bacterial anti-infective coatings or impregnations be provided, the following substances or mixtures usable are: silver (ions), titanium dioxide, antibiotics and anti-infective agents. In particular, beta-lactam antibiotics (β-lactam antibiotics: β-lactamase-sensitive Penicillins such as benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (Penicillin V); β-lactamase-resistant Penicillins such as aminopenicillins such as amoxicillin, ampicillin, bacampicillin; Acylaminopenicillins such as mezlocillin, piperacillin; carboxypenicilline, Cephalosporins (cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, cefotiam, cefaclor, cefadroxil, Cefalexin, loracarbef, cefixime, cefuroximaxetil, ceftibuten, cefpodoxime proxetil, Cefpodoxime proxetil) or others such as Aztreonam, Ertapenem, Meropenem. Other antibiotics are β-lactamase inhibitors (sulbactam, Sultamicillin tosilate), tetracyclines (doxycycline, minocycline, tetracycline, Chlortetracycline, oxytetracycline), aminoglycosides (gentamicin, neomycin, Streptomycin, tobramycin, amikacin, netilmicin, paromomycin, framycetin, Spectinomycin), macrolide antibiotics (azithromycin, clarithromycin, Erythromycin, roxithromycin, spiramycin, josamycin), lincosamides (Clindamycin, lincomycin), gyrase inhibitors (fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin, Moxifloxacin, norfloxacin, gatifloxacin, enoxacin, fleroxacin, levofloxacin; other quinolones such as pipemic acid), Sulfonamides and trimethoprim (sulfadiazine, sulfates, trimethoprim), Glycopeptide antibiotics (vancomycin, teicoplanin), polypeptide antibiotics (Polymyxins such as colistin, polymyxin-B), nitroimidazole derivatives (metronidazole, Tinidazole), aminoquinolones (chloroquine, mefloquine, hydroxychloroquine), Biguanides (proguanil), quinine alkaloids and diaminopyrimidines (pyrimethamine), Amphenicols (chloramphenicol) and other antibiotics (rifabutin, Dapsone, fusidic acid, Fosfomycin, nifuratel, telithromycin, fusafungin, fosfomycin, pentamidine diisethionate, Rifampicin, taurolidine, atovaquone, linezolid). Among the antivirals may be mentioned acyclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet, inosine (dimepranol-4-acetamidobenzoate), Valganciclovir, valacyclovir, cidofovir, brivudine. This includes as well Antiretroviral agents (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors and derivatives: lamivudine, zalcitabine, didanosine, zidovudine, tenofovir, Stavudine, abacavir; non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: Amprenavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir) and other antivirals such as amantadine, ribavirin, zanamivir, oseltamivir, Lamivudine.

In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Implantate mit kohlenstoffhaltigen Schichten vor oder nach der Wirkstoffbeladung mittels weiterer Agenzien in ihren chemischen oder physikalischen Eigenschaften geeignet modifiziert werden, beispielsweise um die Hydrophilie, Hydrophobie, elektrische Leitfähigkeit, Haftung oder sonstige Oberflächeneigenschaften zu modifizieren. Hierfür einsetzbare Stoffe sind biodegradierbare oder nicht-degradierbare Polymere, wie beispielsweise bei den biodegradierbaren: Kollagene, Albumin, Gelatin, Hyaluronsäure, Stärke, Cellulose (Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Phtalat; weiterhin Kasein, Dextrane, Polysaccharide, Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Poly(Glycolide), Poly(Hydroxybutylate), Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester), Polyester, Poly(Hydroxyvaleric Acid), Polydioxanone, Poly(Ethylen-Terephtalate), Poly(malatsäure), Poly(Tartronsäure), Polyanhydride, Polyphosphohazene, Poly(Aminosäuren), und alle ihre Co-Polymere.In particularly preferred embodiments of the present invention, the implants with carbon-containing layers according to the invention can be suitably modified before or after the drug loading by means of other agents in their chemical or physical properties, for example, to modify the hydrophilicity, hydrophobicity, electrical conductivity, adhesion or other surface properties. Substances which can be used for this purpose are biodegradable or non-degradable polymers, such as, for example, the biodegradable: collagens, albumin, gelatin, hyaluronic acid, starch, cellulose (methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose phthalate; Casein, dextrans, polysaccharides, fibrinogen, poly (D, L-lactides), poly (D, L-lactide-co-glycolides), poly (glycolides), poly (hydroxybutylates), poly (alkylcarbonates), poly (orthoesters), Polyesters, poly (hydroxyvaleric acid), polydioxanones, poly (ethylene terephthalates), poly (malic acid), poly (tartronic acid), polyanhydrides, polyphosphohacenes, poly (amino acids), and all their co-polymers.

Zu den nicht-biodegradierbaren zählen: Poly(Ethylen-Vinylacetate), Silicone, Acrylpolymere wie Polyacrylsäure, Polymethylacrylsäure, Polyacrylcynoacrylat; Polyethylene, Polypropylene, Polyamide, Polyurethane, Poly(Ester-Urethane), Poly(Ether-Urethane), Poly(Ester-Harnstoffe), Polyether wie Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Pluronics, PolyTetramethylenglycol; Vinylpolymere wie Polyvinylpyrrolidone, Poly(Vinyl-alkohole), Poly(vinyl-acetat-phatalat.To the non-biodegradable count: Poly (ethylene vinyl acetates), silicones, acrylic polymers such as polyacrylic acid, polymethylacrylic acid, polyacrylic cyanoacrylate; Polyethylenes, polypropylenes, polyamides, polyurethanes, poly (ester-urethanes), Poly (ether urethanes), poly (ester ureas), polyethers such as polyethylene oxide, Polypropylene oxide, Pluronics, polytetramethylene glycol; vinyl polymers such as polyvinyl pyrrolidones, poly (vinyl alcohols), poly (vinyl acetate phatalate.

Generell gilt, dass Polymere mit anionischen (z.B. Alginat, Carrageenan, carboxymethylcellulose) oder kationischen (z.B. Chitosan, Poly-L-Lysine etc.) oder beiden Eigenschaften (Phoshporylcholin) hergestellt werden können.As a general rule that polymers with anionic (e.g., alginate, carrageenan, carboxymethylcellulose) or cationic (e.g., chitosan, poly-L-lysines etc.) or both properties (phosphorylcholine) can.

Diese Polymere können auf die Oberfläche der Implantate aufgebracht werden, und diese ganz oder teilweise bedecken.These Polymers can on the surface of the Implants are applied, and cover them in whole or in part.

Zur Modifizierung der Freisetzungseigenschaften wirkstoffhaltiger erfindungsgemäßer Implantate können durch Auftragen beispielsweise von weiteren Polymeren spezifische pH- oder temperaturabhängige Freisetzungseigenschaften erzeugt werden. PH-sensitive Polymere sind beispielsweise Poly(Acrylsäure) und Derivate, zum Beispiel: Homopolymere wie Poly(Aminocarboxylsäure), Poly(Acrylsäure), Poly(Methyl-Acrylsäure) und deren Co-Polymere. Ebenso gilt dies für Polysaccharide wie Celluloseacetat-Phtalat, Hydroxypropylmethylcellulose-Phtalat, Hydroxypropylmethylcellulose-Succinat, Celluloseacetat-Trimellitat und Chitosan. Thermosensitive Polymere sind beispielsweise Poly(N-Isopropylacrylamid-Co-Natrium-Acrylat-Co-n-N-Alkylacrylamid), Poly(N-Methyl-N-n-propylacrylamid), Poly(N-Methyl-N-Isopropylacrylamid), Poly(N-n-Propylmethacrylamid), Poly(N-Isopropylacrylamid), Poly(N,n-Diethylacrylamid), Poly(N-Isopropylmethacrylamid), Poly(N-Cyclopropylacrylamid), Poly(N-Ethylacrylamid), Poly(N-Ethylmethyacrylamid), Poly(N-Methyl-N-Ethylacrylamid), Poly(N-Cyclopropylacrylamid). Weitere Polymere mit Thermogel-Charakteristik sind Hydroxypropyl-Cellulose, Methyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose, Ethylhydroxyethyl-Cellulose und Pluronics wie F-127, L-122, L-92, L-81, L-61.to Modification of the release properties of active ingredient-containing implants according to the invention can by applying, for example, further polymers specific pH or temperature dependent release properties be generated. PH-sensitive polymers include poly (acrylic acid) and Derivatives, for example: homopolymers such as poly (aminocarboxylic acid), poly (acrylic acid), poly (methyl acrylic acid) and their co-polymers. This also applies to Polysaccharides such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Hydroxypropylmethylcellulose succinate, cellulose acetate trimellitate and chitosan. Thermosensitive polymers are, for example, poly (N-isopropylacrylamide-co-sodium-acrylate-co-n-N-alkylacrylamide), Poly (N-methyl-N-n-propylacrylamide), Poly (N-methyl-N-isopropylacrylamide), poly (N-n-propylmethacrylamide), poly (N-isopropylacrylamide), Poly (N, n-diethylacrylamide), poly (N-isopropylmethacrylamide), poly (N-cyclopropylacrylamide), Poly (N-ethylacrylamide), poly (N-ethylmethacrylamide), Poly (N-methyl-N-ethylacrylamide), poly (N-cyclopropylacrylamide). Further Thermogel-type polymers are hydroxypropyl cellulose, Methyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose and Pluronics like F-127, L-122, L-92, L-81, L-61.

Die Wirkstoffe können einerseits in den Poren der kohlenstoffhaltigen Schicht adsorbiert werden (nicht-kovalent, kovalent), wobei deren Freisetzung primär durch Porengröße und -geometrie steuerbar sind. Zusätzliche Modifikationen der porösen Kohlenstoffschicht durch chemische Modifikation (anionisch, kationisch) erlauben die Freisetzung zu modifizieren, beispielsweise pH-abhängig. Eine weitere Anwendung stellt die Freisetzung von wirkstoffhaltigen Trägern dar, nämlich Microcapsules, Liposomen, Nanocapsules, Nanopartikeln, Micellen, synthetische Phospholipide, Gas-Dispersionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Nanospheres etc., die in den Poren der Kohlenstoffschicht adsorbiert und dann therapeutisch freigesetzt werden. Durch zusätzliche kovalente oder nicht-kovalente Modifikation der Kohlenstoffschicht lassen sich die Poren okkludieren, so dass biologisch aktive Wirkstoffe geschützt sind. In Frage kommen die oben bereits genannten Polysaccharide, Lipide etc., allerdings auch die genannte Polymere.The Active ingredients can on the one hand adsorbed in the pores of the carbonaceous layer be (non-covalent, covalent), with their release primarily by Pore size and geometry are controllable. additional Modifications of the porous Carbon layer by chemical modification (anionic, cationic) allow to modify the release, for example, pH-dependent. A further application is the release of active substance-containing carriers, namely Microcapsules, liposomes, nanocapsules, nanoparticles, micelles, synthetic phospholipids, gas dispersions, emulsions, microemulsions, Nanospheres etc., which adsorbs in the pores of the carbon layer and then released therapeutically. By additional covalent or non-covalent modification of the carbon layer can occlude the pores, leaving biologically active agents protected are. In question are the above-mentioned polysaccharides, lipids etc., but also the mentioned polymers.

Bei der zusätzlichen Beschichtung der erfindungsgemäß erzeugten porösen kohlenstoffhaltigen Schichten kann daher zwischen physischen Barrieren wie inerten biodegradierbaren Substanzen (Poly-1-Lysin, Fibronectin, Chitosan, Heparin etc.) und biologisch aktiven Barrieren unterschieden werden. Letztere können sterisch behindernde Moleküle sein, die physiologisch bioaktiviert werden und die Freisetzung von Wirkstoffen bzw. deren Trägern gestatten. Beispielsweise Enzyme, welche die Freisetzung vermitteln, biologisch aktive Stoffe aktivieren oder nicht-aktive Beschichtungen binden und zur Exposition von Wirkstoffen führen. Alle hier im speziellen aufgeführten Mechanismen und Eigenschaften sind sowohl auf die primär vorliegende Kohlenstoffschicht anzuwenden, als auch auf darauf zusätzlich aufgebrachte Schichten.at the additional Coating of the invention produced porous carbonaceous layers can therefore be between physical barriers like inert biodegradable substances (poly-1-lysine, fibronectin, Chitosan, heparin, etc.) and biologically active barriers become. The latter can sterically hindering molecules which are physiologically bioactivated and release of active substances or their carriers allow. For example, enzymes that mediate release, activate biologically active substances or non-active coatings bind and lead to the exposure of active substances. All here in particular listed Mechanisms and properties are present both on the primary Apply carbon layer, as well as additionally applied thereto Layers.

Durch Auftragen obengenannter freisetzungsmodifizierender Polymerschichten und/oder Anpassung der Porenstruktur der kohlenstoffhaltigen Schicht kann die Freisetzung der Wirkstoffe aus dem Implantat in weiten Bereich gesteuert werden. Erreichbare Freisetzungszeiten liegen bei 12 Stunden bis ein oder mehrere Jahre, vorzugsweise 24 Stunden, 48 Stunden, 96 Stunden, 1 Woche, 2 Wochen, 1 Monat, 3 Monate.By Applying the above-mentioned release-modifying polymer layers and / or adjusting the pore structure of the carbonaceous layer can help in the release of the active ingredients from the implant in wide Controlled area. Achievable release times are at 12 hours to one or more years, preferably 24 hours, 48 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 1 month, 3 months.

Die erfindungsgemäßen Implantate können in besonderen Anwendungen auch mit lebenden Zellen oder Mikroorganismen beladen und damit funktionalisiert werden. Diese können sich in geeignet porösen kohlenstoffhaltigen Schichten ansiedeln, wobei das so besiedelte Implantat dann mit einem geeigneten Membranüberzug versehen werden kann, der für Nährstoffe und von den Zellen oder Mikroorganismen erzeugte Wirkstoffe durchlässig ist, nicht jedoch für die Zellen selbst. So können die Zellen oder Mikroorganismen vom Organismus durch den Membranüberzug versorgt werden.The Implants according to the invention can in special applications also with living cells or microorganisms loaded and thus functionalized. These can be in suitably porous settle carbonaceous layers, the so colonized Implant can then be provided with a suitable membrane coating, for nutrients and by the cells or microorganisms produced active substances is not permeable however for the Cells themselves. So can the cells or microorganisms are supplied by the organism through the membrane coating become.

Auf diese Weise lassen sich unter Anwendung der erfindungsgemäßen Technologie beispielsweise Implantate herstellen, die Insulinproduzierende Zellen enthalten, welche nach Implantierung im Körper in Abhängigkeit vom Glukosespiegel der Umgebung Insulin produzieren und freisetzen.On This can be done using the technology of the invention For example, implants that produce insulin-producing cells which after implantation in the body depending on the glucose level produce and release insulin.

Claims (28)

Verfahren zur Herstellung medizinischer Implantate mit funktionalisierten Oberflächen, umfassend die folgenden Schritte: a) Bereitstellung eines medizinischen Implantats mit mindestens einer kohlenstoffhaltigen Schicht auf mindestens einem Teil der Oberfläche des Implantats; b) Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Schicht durch Schaffung von Oberflächenporosität; c) Funktionalisierung der aktivierten, kohlenstoffhaltigen Schicht.Method for producing medical implants with functionalized surfaces, comprising the following steps: a) providing a medical Implant with at least one carbon-containing layer on at least a part of the surface of the implant; b) activation of the carbonaceous layer by creating surface porosity; c) Functionalization of the activated, carbon-containing layer. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kohlenstoffhaltige Schicht ausgewählt ist aus pyrolytisch erzeugtem Kohlenstoff, aufgedampftem Kohlenstoff, mittels CVD-, PVD- oder Sputternaufgebrachtem Kohlenstoff, Metallcarbiden, Metallcarbonitriden, Metalloxynitriden oder Metalloxycarbiden, sowie beliebigen Kombinationen davon.Method according to claim 1, characterized in that the carbonaceous layer is selected from pyrolytically generated Carbon, vapor deposited carbon, by CVD, PVD or sputtering applied Carbon, metal carbides, metal carbonitrides, metal oxynitrides or metal oxycarbides, as well as any combinations thereof. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat aus einem Material besteht, welches aus Kohlenstoff, Kohlenstoffverbundmaterial, Kohlefasern, Keramik, Glas, Kunststoffe, Metalle, Legierungen, Knochen, Stein, oder Mineralien ausgewählt ist.Method according to claim 1 or 2, characterized that the implant consists of a material consisting of carbon, Carbon composite, carbon fibers, ceramics, glass, plastics, Metals, alloys, bones, stone, or minerals is selected. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat aus medizinischen oder therapeutischen Implantaten wie Gefäßendoprothesen, Stents, Koronarstents, peripheren Stents, chirurgischen oder orthopädischen Implantaten, Knochen- oder Gelenkprothesen, Kunstherzen, künstlichen Herzklappen, subkutanen und/oder intramuskulären Implantaten ausgewählt ist.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the implant is medical or therapeutic Implants such as vascular endoprostheses, Stents, coronary stents, peripheral stents, surgical or orthopedic Implants, bone or joint prostheses, artificial hearts, artificial Heart valves, subcutaneous and / or intramuscular implants is selected. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Schicht mit geeigneten Oxidationsmitteln und/oder Reduktionsmitteln erfolgt.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that activation of the carbonaceous layer with suitable oxidizing agents and / or reducing agents. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die kohlenstoffhaltige Schicht durch Oxidation mit Luft, Sauerstoff, Distickstoffmonoxid, und/oder oxidierenden Säuren, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, aktiviert wird.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the carbonaceous layer by oxidation with air, oxygen, nitrous oxide, and / or oxidizing acids, optionally at elevated Temperature, is activated. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Aktivierung die kohlenstoffhaltige Schicht porös, vorzugsweise makroporös, mit Porendurchmessern im Bereich von 0,1 bis 1000 μm, wird, ggf. auch durch Vorstrukturierung des Substrats.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that by the activation of the carbonaceous Layer porous, preferably macroporous, with pore diameters ranging from 0.1 to 1000 μm, possibly also by pre-structuring of the substrate. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Aktivierung die kohlenstoffhaltige Schicht nanoporös ist.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that by the activation of the carbonaceous Layer is nanoporous. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktivierung der kohlenstoffhaltigen Schicht durch Aufbringung einer oder mehrerer poröser kohlenstoffhaltiger Schichten und/oder Schichten aus porösen biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren oder nicht-biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren erfolgt.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the activation of the carbonaceous layer by applying one or more porous carbonaceous layers and / or layers of porous biodegradable or absorbable or non-biological degradable or resorbable polymers takes place. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere poröse kohlenstoffhaltige Schichten durch Beschichten des Implantats mit einem gegebenenfalls geschäumten oder füllstoffhaltigen Polymerfilm, und anschließendes Karbonisieren des Polymerfilms bei Temperaturen von 200 bis 2000°C in sauerstofffreier Atmosphäre aufgebracht werden.Method according to claim 9, characterized in that that one or more porous carbonaceous layers by coating the implant with an optionally foamed or filler Polymer film, and subsequent Carbonating the polymer film at temperatures of 200 to 2000 ° C in oxygen-free the atmosphere be applied. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aktivierte, poröse kohlenstoffhaltige Schicht mittels CVD und/oder CVI von flüchtigen organischen Stoffen, ausgewählt aus gesättigten und ungesättigten Kohlenwasserstoffen wie lineare und verzweigte Alkane, Alkene und Alkine mit Kohlenstoffzahlen von C1-C20, Methan, Ethan, Propan, Ethylen, Propen, Acetylen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Naphthalin etc., sowie ein- und mehrfach alkyl-, alkenyl- und alkinylsubstituierte Aromaten wie beispielsweise Toluol, Xylol, Cresol, Styrol; oder Keramikvorstufen wie BCl3, NH3, Silane, Alkylsilane oder Alkylhalogensilane wie SiH4, Tetraethoxysilan (TEOS), Dichlorodimethylsilan (DDS), Methyltrichlorosilan (MTS), Hexadichloromethylsilyloxid (HDMSO), Trichlorosilyldichloroboran (TDADB), AlCl3, TiCl3 oder Mischungen davon, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserstoff, nachverdichtet und/oder versiegelt wird.Method according to one of the preceding claims, characterized in that the activated, porous carbonaceous layer by means of CVD and / or CVI of volatile organic compounds selected from saturated and unsaturated hydrocarbons such as linear and branched alkanes, alkenes and alkynes having carbon numbers of C 1 -C 20 , methane, ethane, propane, ethylene, propene, acetylene; aromatic hydrocarbons such as benzene, naphthalene, etc., as well as mono- and polyalkyl-, alkenyl- and alkynyl-substituted aromatics such as, for example, toluene, xylene, cresol, styrene; or ceramic precursors such as BCl 3 , NH 3 , silanes, alkylsilanes or alkylhalosilanes such as SiH 4 , tetraethoxysilane (TEOS), dichlorodimethylsilane (DDS), methyltrichlorosilane (MTS), hexadichloromethylsilyloxide (HDMSO), trichlorosilyldichloroborane (TDADB), AlCl 3 , TiCl 3 or mixtures thereof, optionally in the presence of hydrogen, densified and / or sealed. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Funktionalisierung der aktivierten, kohlenstoffhaltigen Schicht das Beladen der Schicht mit einem oder mehreren Wirkstoffen, Mikroorganismen oder lebenden Zellen umfasst.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the functionalization of the activated, carbonaceous layer loading the layer with one or more active substances, microorganisms or living cells. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff durch Adsorption, Absorption, Physisorption, Chemisorption, elektrostatische, kovalente Bindung, oder nicht-kovalente Bindung auf der kohlenstoffhaltigen Schicht aufgebracht bzw. immobilisiert wird.A method according to claim 12, characterized in that the active ingredient by adsorption, absorption, physisorption, chemisorption, electrostatic, covalent bond, or non-covalent bond on the carbon-containing layer is brought or immobilized. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff im wesentlichen permanent auf der(den) kohlenstoffhaltigen Schichten) immobilisiert ist und anorganische Substanzen, z.B. Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink; und/oder organische Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide, Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA, Signalpeptide oder Antikörper bzw. Antikörperfragmente, bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, und dergleichen umfasst.Method according to claim 13, characterized in that that the at least one active substance is substantially permanent the carbonaceous layer (s)) and inorganic substances, e.g. Hydroxyapatite (HAP), fluorapatite, tricalcium phosphate (TCP), Zinc; and / or organic substances such as peptides, proteins, carbohydrates such as mono-, oligo- and polysaccharides, lipids, phospholipids, steroids, Lipoproteins, glycoproteins, glycolipids, proteoglycans, DNA, RNA, Signal peptides or antibodies or antibody fragments, bioresorbable Polymers, e.g. Polylactic acid, chitosan, and the like. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine auf die kohlenstoffhaltige Schicht aufgebrachte Wirkstoff aus der Schicht kontrolliert freisetzbar ist und anorganische Substanzen, z.B. Hydroxylapatit (HAP), Fluorapatit, Trikalziumphosphat (TCP), Zink; und/oder organische Substanzen wie Peptide, Proteine, Kohlenhydrate wie Mono-, Oligo- und Polysaccharide, Lipide, Phospholipide, Steroide, Lipoproteine, Glykoproteine, Glykolipide, Proteoglykane, DNA, RNA, Signalpeptide oder Antikörper bzw. Antikörperfragmente, bioresorbierbare Polymere, z.B. Polylactonsäure, Chitosan, und dergleichen, sowie pharmakologisch wirksame Stoffe oder Stoffgemische umfasst.Method according to claim 13, characterized in that that the at least one applied to the carbonaceous layer Active ingredient from the layer is releasable controlled and inorganic substances, e.g. Hydroxyapatite (HAP), fluorapatite, tricalcium phosphate (TCP), Zinc; and / or organic substances such as peptides, proteins, carbohydrates such as mono-, oligo- and polysaccharides, lipids, phospholipids, steroids, Lipoproteins, glycoproteins, glycolipids, proteoglycans, DNA, RNA, Signal peptides or antibodies or antibody fragments, bioresorbable Polymers, e.g. Polylactic acid, chitosan, and the like, as well as pharmacologically active substances or mixtures includes. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmakologisch wirksamen Stoffe ausgewählt sind aus Heparin, synthetische Heparin-Analoga (z.B. Fondaparinux), Hirudin, Antithrombin III, Drotrecogin alpha; Fibrinolytica wie Alteplase, Plasmin, Lysokinasen, Faktor XIIa, Prourokinase, Urokinase, Anistreplase, Streptokinase; Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidine, Clopidogrel, Abciximab, Dextrane; Corticosteroide wie Alclometasone, Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone, Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone, Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone, Prednicarbate, Prednisone, Prednisolone, Triamcinolone; sogenannte Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs wie Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Mefenamic acid, Meloxicam, Nabumetone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Salsalate, Sulindac, Tolmetin, Celecoxib, Rofecoxib; Zytostatika wie Alkaloide und Podophyllumtoxine wie Vinblastin, Vincristin; Alkylantien wie Nitrosoharnstoffe, Stickstofflost-Analoga; zytotoxische Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin und andere Anthrazykline und verwandte Substanzen, Bleomycin, Mitomycin; Antimetabolite wie Folsäure-, Purin- oder Pyrimidin-Analoga; Paclitaxel, Docetaxel, Sirolimus; Platinverbindungen wie Carboplatin, Cisplatin oder Oxaliplatin; Amsacrin, Irinotecan, Imatinib, Topotecan, Interferon-alpha 2a, Interferon-alpha 2b, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Porfimer, Aldesleukin, Bexaroten, Tretinoin; Antiandrogene, und Antiöstrogene, Antiarrythmika, insbesondere Antiarrhythmika der Klasse I wie Antiarrhythmika vom Chinidintyp, z.B. Chinidin, Dysopyramid, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat, Detajmiumbitartrat; Antiarrhythmika vom Lidocaintyp, z.B. Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid; Antiarrhythmika der Klasse I C, z.B. Propafenon, Flecainid(acetat); Antiarrhythmika der Klasse II, Betarezeptorenblocker wie Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Oxprenolol; Antiarrhythmika der Klasse III wie Amiodaron, Sotalol; Antiarrhythmika der Klasse IV wie Diltiazem, Verapamil, Gallopamil; andere Antiarrhythmika wie Adenosin, Orciprenalin, Ipratropiumbromid; Agenzien zur Stimulation der Angiogenese im Myokard wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), nicht virale DNA, virale DNA, endotheliale Wachstumsfaktoren: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antikörper, Monoklonale Antikörper, Anticaline; Stammzellen, Endothelial Progenitor Cells (EPC); Digitalisglykoside wie Acetyldigoxin/Metildigoxin, Digitoxin, Digoxin; Herzglykoside wie Ouabain, Proscillaridin; Antihypertonika wie zentral wirksame antiadrenerge Substanzen, z.B. Methyldopa, Imidazolinrezeptoragonisten; Kalciumkanalblocker vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nitrendipin; ACE-Hemmer: Quinaprilat, Cilazapril, Moexipril, Trandolapril, Spirapril, Imidapril, Trandolapril; Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartancilexetil, Valsartan, Telmisartan, Olmesartanmedoxomil, Eprosartan; peripher wirksame alpha-Rezeptorenblocker wie Prazosin, Urapidil, Doxazosin, Bunazosin, Terazosin, Indoramin; Vasodilatatoren wie Dihydralazin, Diisopropylamindichloracetat, Minoxidil, Nitroprussidnatrium; andere Antihypertonika wie Indapamid, Co-Dergocrinmesilat, Dihydroergotoxinmethansulfonat, Cicletanin, Bosentan, Fludrocortison; Phosphodiesterasehemmer wie Milrinon, Enoximon und Antihypotonika, wie insbesondere adrenerge und dopaminerge Substanzen wie Dobutamin, Epinephrin, Etilefrin, Norfenefrin, Norepinephrin, Oxilofrin, Dopamin, Midodrin, Pholedrin, Ameziniummetil; und partielle Adrenozeptor-Agonisten wie Dihydroergotamin, Fibronectin, Polylysine, Ethylenevinylacetate, inflammatorische Zytokine wie: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, Growth Hormone; sowie adhäsive Substanzen wie Cyanacrylate, Beryllium, Silica; und Wachstumsfaktoren (Growth Factor) wie Erythropoetin, Hormone wie Corticotropine, Gonadotropine, Somatropin, Thyrotrophin, Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin, Cetrorelix, Corticorelin, Leuprorelin, Triptorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, sowie regulatorische Peptide wie Somatostatin, Octreotid. Bone and Cartilage Stimulating Peptides, bone morphogenetic proteins (BMPs), insbesondere rekombinante BMP's wie z.B. Recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), Bisphosphonate (z.B. Risedronate, Pamidronate, Ibandronate, Zoledronsäure, Clodronsäure, Etidronsäure, Alendronsäure, Tiludronsäure), Fluoride wie Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid; Calcitonin, Dihydrotachystyrol; Growth Factors und Zytokine wie Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs); Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor 1, Histamin, Fibrin oder Fibrinogen, Endothelin-1, Angiotensin II, Kollagene, Bromocriptin, Methylsergid, Methotrexat, Kohlenstofftetrachlorid, Thioacetamid, und Ethanol, Silber(ionen), Titandioxid, Antibiotika und Antiinfektiva wie insbesondere β-Laktam-Antibiotika, z.B. β-Lactamase-sensitive Penicilline wie Benzylpenicilline (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V); β-Lactamase-resistente Penicilline wie Aminopenicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin; Acylaminopenicilline wie Mezlocillin, Piperacillin; Carboxypenicilline, Cephalosporine wie Cefazolin, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotiam, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Loracarbef, Cefixim, Cefuroximaxetil, Ceftibuten, Cefpodoximproxetil, Cefpodoximproxetil; Aztreonam, Ertapenem, Meropenem; β-Lactamase-Inhibitoren wie Sulbactam, Sultamicillintosilat; Tetracycline wie Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin; Aminoglykoside wie Gentamicin, Neomycin, Streptomycin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin, Framycetin, Spectinomycin; Makrolidantibiotika wie Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin, Josamycin; Lincosamide wie Clindamycin, Lincomycin, Gyrasehemmer wie Fluorochinolone wie Ciprofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Gatifloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Levofloxacin; Chinolone wie Pipemidsäure; Sulfonamide, Trimethoprim, Sulfadiazin, Sulfalen; Glykopeptidantibiotika wie Vancomycin, Teicoplanin; Polypeptidantibiotika wie Polymyxine wie Colistin, Polymyxin-B, Nitroimidazol-Derivate wie Metronidazol, Tinidazol; Aminochinolone wie Chloroquin, Mefloquin, Hydroxychloroquin; Biguanide wie Proguanil; Chininalkaloide und Diaminopyrimidine wie Pyrimethamin; Amphenicole wie Chloramphenicol; Rifabutin, Dapson, Fusidinsäure, Fosfomycin, Nifuratel, Telithromycin, Fusafungin, Fosfomycin, Pentamidindiisethionat, Rifampicin, Taurolidin, Atovaquon, Linezolid; Virustatika wie Aciclovir, Ganciclovir, Famciclovir, Foscarnet, Inosin-(Dimepranol-4-acetamidobenzoat), Valganciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Brivudin; antiretrovirale Wirkstoffe (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und -Derivate) wie Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin, Zidovudin, Tenofovir, Stavudin, Abacavir; nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer: Amprenavir, Indinavir, Saquinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir; Amantadin, Ribavirin, Zanamivir, Oseltamivir, Lamivudin.A method according to claim 15, characterized in that the pharmacologically active substances are selected from heparin, synthetic heparin analogues (eg fondaparinux), hirudin, antithrombin III, drotrecogin alpha; Fibrinolytica such as alteplase, plasmin, lysokinases, factor XIIa, prourokinase, urokinase, anistreplase, streptokinase; Antiplatelet agents such as acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, dextrans; Corticosteroids such as Alclometasone, Amcinonide, Augmented Betamethasone, Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide, Cortisone, Clobetasol, Clocortolone, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone, Flucinolone, Fluocinonide, Flurandrenolide, Flunisolide, Fluticasone, Halcinonide, Halobetasol, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Mometasone, Prednicarbate, Prednisone , Prednisolone, triamcinolone; non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamate, mefenamic acid, meloxicam, nabumetone, naproxen, oxaprozin, piroxicam, salsalates, sulindac, tolmetin, celecoxib, rofecoxib; Cytostatic drugs such as alkaloids and podophyllum toxins such as vinblastine, vincristine; Alkylating agents such as nitrosoureas, nitrogen mustard analogues; cytotoxic antibiotics such as daunorubicin, doxorubicin and other anthracyclines and related substances, bleomycin, mitomycin; Antimetabolites such as folic acid, purine or pyrimidine analogs; Paclitaxel, docetaxel, sirolimus; Platinum compounds such as carboplatin, cisplatin or oxaliplatin; Amsacrine, irinotecan, imatinib, topotecan, interferon-alpha 2a, interferon-alpha 2b, hydroxycarbamide, miltefosine, pentostatin, porfimer, aldesleukin, bexarotene, tretinoin; Antiandrogens, and antiestrogens, antiarrhythmics, in particular class I antiarrhythmic drugs, such as quinidine-type antiarrhythmics, eg, quinidine, dysopyramide, ajmaline, prallybium tartrate, detalobium bitartrate; Lidocaine-type antiarrhythmics, eg lidocaine, mexiletine, phenytoin, tocainide; Class IC antiarrhythmics, eg propafenone, flecainide (acetate); Class II antiarrhythmics, beta-receptor blockers such as metoprolol, esmolol, propranolol, metoprolol, atenolol, oxprenolol; Class III antiarrhythmics such as amiodarone, sotalol; Class IV antiarrhythmics such as diltiazem, verapamil, gallopamil; other antiarrhythmics such as adenosine, orciprenaline, ipratropium bromide; Agents to stimulate angiogenesis in the myocardium such as Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), non-viral DNA, viral DNA, endothelial growth factors: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; Antibodies, monoclonal antibodies, anticalins; Stem Cells, Endothelial Progenitor Cells (EPC); Digitalis glycosides such as acetyldigoxin / metildigoxin, digitoxin, digoxin; Cardiac glycosides such as ouabain, proscillaridin; Antihypertensive agents such as centrally acting anti-adrenergic agents, eg methyldopa, imidazoline receptor agonists; Dihydropyridine-type calcium channel blockers such as nifedipine, nitrendipine; ACE inhibitors: quinaprilat, cilazapril, moexipril, trandolapril, spirapril, imidapril, trandolapril; Angiotensin II antagonists: candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, olmesartan medoxomil, eprosartan; peripherally acting alpha-receptor blockers such as prazosin, urapidil, doxazosin, bunazosin, terazosin, indoramine; Vasodilators such as dihydralazine, diisopropylamine dichloroacetate, minoxidil, nitroprusside sodium; other antihypertensive agents such as indapamide, co-dergocrin mesilate, dihydroergotoxine methanesulfonate, cicletanine, bosentan, fludrocortisone; Phosphodiesterase inhibitors such as milrinone, enoximone and antihypotonics, such as in particular adrenergic and dopaminergic substances such as dobutamine, epinephrine, etilefrine, norfenefrine, norepinephrine, oxilofrin, dopamine, midodrine, pholedrine, aminotetium; and partial adrenoceptor agonists such as dihydroergotamine, fibronectin, polylysines, ethyleneevinylacetates, inflammatory cytokines such as: TGFβ, PDGF, VEGF, bFGF, TNFα, NGF, GM-CSF, IGF-α, IL-1, IL-8, IL-6, Growth hormones; and adhesive substances such as cyanoacrylates, beryllium, silica; and Growth Factors such as erythropoietin, hormones such as corticotropins, gonadotropins, somatropin, thyrotrophin, desmopressin, terlipressin, oxytocin, cetrorelix, corticorelin, leuprorelin, triptorelin, gonadorelin, ganirelix, buserelin, nafarelin, goserelin, as well as regulatory peptides such as somatostatin, octreotide , Bone and Cartilage Stimulating Peptides, Bone morphogenetic proteins (BMPs), in particular recombinant BMPs such as recombinant human BMP-2 (rhBMP-2)), bisphosphonates (eg risedronates, pamidronates, ibandronates, zoledronic acid, clodronic acid, etidronic acid, alendronic acid, tiludronic acid), fluorides such as disodium fluorophosphate, sodium fluoride; Calcitonin, dihydrotachystyrene; Growth Factors and Cytokines such as Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin (Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II), Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a), Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b), Interferon-g (INF-g), Colony Stimulating Factors (CSFs); Monocyte chemotactic protein, fibroblast stimulating factor 1, histamine, fibrin or fibrinogen, endothelin-1, angiotensin II, collagens, bromocriptine, methylsergide, methotrexate, carbon tetrachloride, thioacetamide, and ethanol, silver (ions), titanium dioxide, antibiotics and anti-infective agents such as β Lactam antibiotics, eg, β-lactamase-sensitive penicillins such as benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V); β-lactamase resistant penicillins such as aminopenicillins such as amoxicillin, ampicillin, bacampicillin; Acylaminopenicillins such as mezlocillin, piperacillin; Carboxypenicillins, cephalosporins such as cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, cefotiam, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, loracarbef, cefixime, cefuroxime axetil, ceftibuten, cefpodoxime proxetil, cefpodoxime proxetil; Aztreonam, Ertapenem, Meropenem; β-lactamase inhibitors such as sulbactam, sultamicillin tosilate; Tetracyclines such as doxycycline, minocycline, tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline; Aminoglycosides such as gentamicin, neomycin, streptomycin, tobramycin, amikacin, netilmicin, paromomycin, framycetin, spectinomycin; Macrolide antibiotics such as azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, spiramycin, josamycin; Lincosamides such as clindamycin, lincomycin, gyrase inhibitors such as fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, gatifloxacin, enoxacin, fleroxacin, levofloxacin; Quinolones such as pipemic acid; Sulfonamides, trimethoprim, sulfadiazine, sulfals; Glycopeptide antibiotics such as vancomycin, teicoplanin; Polypeptide antibiotics such as polymyxins such as colistin, polymyxin B, nitroimidazole derivatives such as metronidazole, tinidazole; Aminoquinolones such as chloroquine, mefloquine, hydroxychloroquine; Biguanides such as proguanil; Quinine alkaloids and diaminopyrimidines such as pyrimethamine; Amphenicols such as chloramphenicol; Rifabutin, dapsone, fusidic acid, fosfomycin, nifuratel, telithromycin, fusafungin, fosfomycin, pentamidine diisethionate, rifampicin, taurolidine, atovaquone, linezolid; Antivirals such as acyclovir, ganciclovir, famciclovir, foscarnet, inosine (dimepranol-4-acetamidobenzoate), valganciclovir, valaciclovir, cidofovir, brivudine; antiretroviral agents (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors and derivatives) such as lamivudine, zalcitabine, didanosine, zidovudine, tenofovir, stavudine, abacavir; non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: amprenavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir; Amantadine, ribavirin, zanamivir, oseltamivir, lamivudine. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmakologisch wirksamen Stoffe in Microcapsules, Liposomen, Nanocapsules, Nanopartikeln, Micellen, synthetischen Phospholipide, Gas-Dispersionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, oder Nanospheres inkorporiert werden, die in den Poren oder an der Oberfläche der kohlenstoffhaltigen Schicht adsorbiert werden und dann therapeutisch freisetzbar sind.Method according to claim 16, characterized in that that the pharmacologically active substances in microcapsules, liposomes, Nanocapsules, nanoparticles, micelles, synthetic phospholipids, Gas dispersions, Emulsions, microemulsions, or nanospheres are incorporated, those in the pores or on the surface of the carbonaceous Layer are adsorbed and then released therapeutically. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass ferner eine die Freisetzung des Wirkstoffs beeinflussende Beschichtung ausgewählt aus pH-sensitiven und/oder Temperatur-sensitiven Polymeren und/oder biologisch aktiven Barrieren wie z.B. Enzymen aufgebracht wird.Method according to one of claims 15 to 17, characterized that further a coating which influences the release of the active substance selected from pH-sensitive and / or temperature-sensitive polymers and / or biologically active barriers such as e.g. Enzyme is applied. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Funktionalisierung das Aufbringen von biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren wie Kollagen, Albumin, Gelatin, Hyaluronsäure, Stärke, Cellulosen wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Phtalat; Kasein, Dextrane, Polysaccharide, Fibrinogen, Poly(D,L-Lactide), Poly(D,L-Lactide-Co-Glycolide), Poly(Glycolide), Poly(Hydroxybutylate), Poly(Alkylcarbonate), Poly(Orthoester), Polyester, Poly(Hydroxyvalerinsäure), Polydioxanone, Poly(Ethylenterephtalate), Poly(malatsäure), Poly(Tartronsäure), Polyanhydride, Polyphosphazene, Poly(Aminosäuren), und deren Co-Polymeren, umfasst.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the functionalization is the application of biological degradable or resorbable polymers such as collagen, albumin, Gelatin, hyaluronic acid, Strength, Celluloses such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose phthalate; Casein, dextrans, polysaccharides, Fibrinogen, poly (D, L-lactide), poly (D, L-lactide-co-glycolide), poly (glycolide), Poly (hydroxybutylates), poly (alkylcarbonates), poly (orthoesters), polyesters, Poly (hydroxyvaleric acid), Polydioxanone, poly (ethylene terephthalate), poly (malic acid), poly (tartronic acid), polyanhydrides, Polyphosphazenes, poly (amino acids), and their co-polymers, includes. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Funktionalisierung das Aufbringen von nicht biologisch abbaubaren bzw. resorbierbaren Polymeren wie Poly(Ethylen-Vinylacetate), Silicone, Acrylpolymere wie Polyacrylsäure, Polymethylacrylsäure, Polyacrylcyanoacrylat; Polyethylene, Polypropylene, Polyamide, Polyurethane, Poly(Ester-Urethane), Poly(Ether-Urethane), Poly(Ester-Harnstoffe), Polyether (Poly(Ethylenoxid), Poly(Propylenoxid), Pluronics, Poly(Tetramethylenglycol); Vinylpolymere wie Polyvinylpyrrolidone, Poly(Vinylalkohole), oder Poly(vinyl-acetat-phatalat), sowie deren Copolymeren, umfasst.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the functionalization is not the application of biodegradable or resorbable polymers such as poly (ethylene-vinylacetate), Silicones, acrylic polymers such as polyacrylic acid, polymethylacrylic acid, polyacrylcyanoacrylate; Polyethylenes, polypropylenes, polyamides, polyurethanes, poly (ester-urethanes), Poly (ether urethanes), Poly (ester ureas), polyethers (poly (ethylene oxide), poly (propylene oxide), Pluronics, poly (tetramethylene glycol); Vinyl polymers such as polyvinylpyrrolidones, Poly (vinyl alcohols), or poly (vinyl acetate phatalate), and their Copolymers. Implantat mit funktionalisierter Oberfläche, herstellbar nach einem der vorhergehenden Ansprüche.Implant with functionalized surface, manufacturable according to one of the preceding claims. Implantat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es aus Metallen wie rostfreier Stahl, Titan, Tantal, Platin, Gold, Palladium, Legierungen, insbesondere Formgedächtnislegierungen wie Nitinol, oder Nickel-Titan Legierung, oder aus Kohlefasern, Vollkarbonmaterial, oder Kohlenstoffkompositen besteht.Implant according to claim 21, characterized in that it consists of metals such as stainless Steel, titanium, tantalum, platinum, gold, palladium, alloys, in particular shape memory alloys such as nitinol, or nickel-titanium alloy, or consists of carbon fibers, carbon fiber material, or carbon composites. Implantat nach Anspruch einem der Ansprüche 21 oder 22, umfassend mehrere, gegebenenfalls mit Wirkstoff beladene, kohlenstoffhaltige Schichten.An implant according to claim 21 or 22, comprising a plurality of, optionally loaded with active ingredient, carbonaceous Layers. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, ferner umfassend anionische oder kationische oder amphotere Beschichtungen, ausgewählt aus Alginat, Carrageenan, Carboxymethylcellulose; Poly(meth)acrylaten, Chitosan, Poly-L-Lysine; und/oder Phoshporylcholin.Apparatus according to any one of claims 21 to 23, further comprising anionic or cationic or amphoteric coatings selected from Alginate, carrageenan, carboxymethylcellulose; Poly (meth) acrylates, Chitosan, poly-L-lysine; and / or phosphorylcholine. Wirkstoffbeschichteter Stent nach einem der Ansprüche 21 bis 24.Drug-coated stent according to one of claims 21 to 24th Wirkstoffbeschichtete Herzklappe nach einem der Ansprüche 21 bis 24.Drug - coated heart valve according to one of the claims 21 to 24. Implantat nach einem der Ansprüche 21 bis 24, in Form einer orthopädischen Knochen- oder Gelenksprothese, eines Knochensubstituts oder eines Wirbelkörperersatzmittels im Brust- oder Lendenbereich der Wirbelsäule.Implant according to one of claims 21 to 24, in the form of a orthopedic Bone or joint prosthesis, a bone substitute or a vertebral body replacement in the thoracic or lumbar region of the spine. Subkutan und/oder intramuskulär einsetzbares Wirkstoffdepot mit kontrollierter Freisetzung, nach einem der Ansprüche 21 bis 24.Subcutaneous and / or intramuscularly usable drug depot with controlled release, according to one of claims 21 to 24th
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